药物开发和蛋白靶点的效应“虚拟试验”大热 — MR+QTL共定位点亮生信分析黑科技

全基因组关联性研究（GWAS）找到显著信号位点后，可以利用共定位分析解释显著信号位点如何影响表型。共定位的类型包括：1）GWAS和eQTL共定位；2）GWAS和sQTL共定位；3）GWAS和mQTL共定位；4）GWAS和pQTL共定位；如果使用孟德尔随机化（MR）+共定位分析，结果表明基因变异和蛋白表达水平都能与表型稳健相关，则能验证该蛋白与疾病有因果关系。这是因为，蛋白质表达可能会因为疾病而发生改变，但基因变异却不能。

孟德尔随机化加共定位分析

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pQTL是一种研究基因型-蛋白质关联的方法。以pQTL发现为目标的多组学临床队列研究的四个方向：01 发现疾病的致病机制；02 发现新的药物靶点；03 发现药物的新治疗适应症；04 识别临床相关的生物标志物。因为大多数药物都针对的是蛋白质而非基因！虽然许多药物是基于基因组研究发现开发的，但这些药物通常在临床阶段失败，因为它们无法为成功的治疗提供预期的结果。已有药物开发项目的数据评估显示，具有MR分析和pQTL共定位支持的蛋白靶点适应症对更有可能获得批准！

今天分享的文章，就利用了pQTL这一特质，于2022/12/12发表在Genome Medicine（ IF 15，中科院一区）题目为“ 孟德尔随机化和遗传共定位推断了多组织蛋白质组对211种复杂疾病相关表型的影响（Mendelian randomization and genetic colocalization infer the efects of the multi-tissue proteome on 211 complex disease-related phenotypes）”。作者没有做任何的随机对照临床试验，却鉴定出了和200多个复杂疾病相关人类表型的蛋白。

当然，范围广，创新性的结果多就意味着原作者很难针对某一个或者某一种系统的疾病做详细的探讨！小编已经将文中具有创新价值和临床意义的结果标出，小编认为完全可以在这些结论的基础上，结合自己的研究方向和临床问题，推陈出新，做进一步的验证和研究~

也可以结合获批的首类药物的靶点，目前处于临床开发后期的药物靶点，在ChEMBL数据库中报告的具有蛋白结合测定的临床前阶段小分子的信息以及编码分泌或质膜蛋白的基因，这些蛋白形成单克隆抗体和其他生物治疗药物的潜在靶点，在具体的某一个研究领域做深入探讨！有了MR分析+pQTL共定位支持，蛋白靶点适应症对更有可能获得批准！非常具有临床价值！

文章末尾，小编给出了几个可以深入研究的方向，帮助大家打开思路！不要错过哦~

以下是原文，一起来学习吧~

一

背景

孟德尔随机化（MR）是一种遗传流行病学方法。共定位方法已被用于支持推理，其原理是利用已有数据库公布的eQTL、mQTL位点，结合GWAS 汇总数据，鉴定与表型相关的eQTL和mQTL位点。减少连锁不平衡（LD）影响MR分析的可能性。由于蛋白质比其他分子性状更有可能被用作药物靶点，MR分析结合使用pQTL作为IV的共定位将对人类遗传学的具有广泛的价值。

在这一篇文章中，作者利用多组织pQTL图谱，脑脊液和血浆pQTL数据集来识别211个复杂疾病相关表型鉴定了新的MR优先排序蛋白(图1) ，将从每个组织中提取的蛋白质设置为暴露因素，211个复杂的人类表型设置为结局变量。其中包括37个生物特征、21种血液特征、23种癌症类型、18种神经疾病、94种其他疾病（如其他非癌症或神经疾病）10个人格特征和8个其他危险因素（如骨折部位：踝关节/手臂/手腕、肥胖）。使用多组织方法弥补了现有研究的单组织结构的缺陷（之前的研究多为仅血浆或仅脑蛋白质组）。文章强调了MR、可用药基因组和组织依赖方式的药物再利用的研究结果。

图1（1A 人类表型；1B 选择IVs的两个工作流程）

二

方法

1.蛋白质组数据质量控制（QC）过程

修饰的单链DNA适配体用于结合靶蛋白，然后在DNA微阵列格式中进行量化使用多路的、基于适配体的平台测量来自脑脊液、血浆和脑组织的蛋白质的相对浓度，总共使用1305个修饰的适配体。测量所有三个主要类别：分泌蛋白、膜蛋白和细胞内蛋白。

2.多组织pQTL汇总统计

通过分析数千种蛋白质（713个脑脊液、931个血浆和1079个大脑）和14059245个常见变异（3个脑脊液，835个血浆和380个大脑）生成了一个数据集。将该数据集称为华盛顿大学（WashU）队列。进一步行疾病特异性分析,年龄特异性分析和pQTL的power（统计功效）分析(图S1)。

图S1 power分析流程

3.荟萃分析与其他研究相结合

脑脊液pQTL：使用METAL基于逆方差加权对两个脑脊液pQTL研究进行了固定效应荟萃分析，纳入了两项研究共有的709个CSF蛋白。血浆pQTL：使用METAL基于逆方差加权对三个血浆pQTL研究进行了固定效应荟萃分析。pQTL的异质性：检查了来自METAL的两个方案的pQTLs (HetPVal)的异质性，发现大多数(仅顺式为92%，顺式+反式为100%)用作IVs的pQTLs没有异质性的(HetPVal≥0.05)。

4.人类表型的选择

根据之前的一项基于MR-Base数据库的人类表型的研究选择复杂的人类表型，选择疾病和危险因素作为结局，纳入了211个具有有效ID表型(图1A)。将这些表型分为7组:(1)生物学特征，(2)血液特征，(3)癌症，(4)神经系统疾病，(5)其他疾病和特征，(6)人格特征，以及(7)其他危险因素。

5.工具变量的选择

使用了两个工作流程(图1B)来选择工具变量（IVs）:，IVs与从所有三种组织中发现的多效变异体重叠的经验性分布(图S2)。多重检验显著性阈值定义为p值＜5 × 10−8 /（主成分个数)的蛋白变异体对。使用R包TwoSampleMR v0.5.3对IVs进行连锁不平衡（LD）聚类，以确定每个蛋白的独立pQTL（r2< 0.001）。

图S2 工具变量分布

6.MR分析

对于每个SNP，使用最基本的方法Wald ratio;对于多个无多效性的SNP，采用逆方差加权(IVW)估计量。在MR前执行的一致性分析。在MR分析中，将从每个组织中提取的蛋白质设置为暴露因素，211个复杂的人类表型设置为结局变量(图1)。由于不是所有组织内和组织之间的蛋白质以及所有疾病都是独立的，将多重检验校正法的FDR值设置为< 0.05。

7.暴露与结局的共定位分析

为了消除MR分析中的连锁不平衡（LD）偏倚，使用coloc进行了共定位分析（注：共定位分析旨在确定两个性状在给定基因组区域中可能共享的因果变异）。使用假设4的后验概率(PP)评估共定位的证据(表明蛋白质和疾病都有关联，并且它们由相同的因果变异体驱动)，使用PP.H4值＞80%作为提示关联高度共定位的阈值。

8.Steiger fltering确定从暴露到表型的的方向

为了减轻反向关联，使用Steiger法确定了正确的方向(即：蛋白为暴露，人类表型为结局)，只保留方向正确的蛋白表型对。

9.蛋白质-表型关联的复制策略

为了在本研究中复制蛋白质-表型关联，使用了之前的一项血浆蛋白质组-表型全研究的全部MR结果。

10.MR结果的跨组织比较

包括不同组织MR分析的直接蛋白质-表型效应大小比较；不同组织MR分析的表型-类别比例比较pQTL数据集的复制率；

11.利用可用于药物的基因组富集全蛋白质组行MR分析

使用公共数据库药物靶点信息和编码基因的Ensembl基因ID，将969个可能通过QC的蛋白与药物基因组的4479个基因（全部三层）重叠。在脑脊液中，保留了144个蛋白质-表型关联(80个蛋白作用于64种人类表型)，同时带有MR和共定位证据。在血浆中，使用了96个蛋白-表型关联（52个蛋白作用于49个表型），同时具有MR和共定位证据。在大脑中，利用MR和共定位证据分析了16种蛋白质-表型关联(9种蛋白质作用于15种表型)。

12.药物再利用

使用了DrugBank数据库，获得针对pQTL蛋白的药物的信息；对于检测的每个蛋白，作者根据UniProt ID确定了DrugBank数据库中具有匹配蛋白靶点的所有药物。进一步将蛋白质表型关联的MR和共定位结果整合到重叠的蛋白质中作为药物靶点。此外，利用ChEMBL数据库添加了这些药物的适应证和副作用。

三

结果

1.利用顺式研究范围内的显著pQTL作为IVs，推断多组织蛋白对疾病相关表型的影响

• MR和共定位分析显示有33种脑脊液蛋白与37种表型相关(图2A和3A，FDR < 0.05）和强共定位证据（PP > 80%）；13个血浆蛋白与18个表型相关(图2B和3B)；5个脑蛋白与8种表型相关(图2C和3C)；

• 在脑脊液(图2A)，有两个蛋白与来自同一类别的多种表型相关：（1）MSP为与四种一般疾病[原发性硬化性胆管炎、克罗恩病、炎症性肠病（IBD）、溃疡性结肠炎（UC）]和三种生物学特征[受教育年限、用力肺活量（FVC）、第一1秒用力呼气量（FEV1）]呈负相关;（2）TNFSF15与克罗恩病、IBD和UC呈负相关。

• 在血浆中(图2B)，6个蛋白质与同一类别的多个表型相关： (1) ADAMTS-5与两个生物性状（身高和FEV1）呈正相关，(2)凝血因子XI与两种疾病[深静脉血栓形成（DVT）和静脉栓塞± DVT]; (3) CREL1与两个生物性状（身高和体重）呈负相关; (4) KYMU与两个生物性状（FVC和FEV1）呈负相关; (5)溶菌酶与两种血液性状（高血压和高胆固醇）呈正相关;（6）WFKN2与两个生物学性状[身体质量指数（BMI）和体重]呈负相关。

• 在大脑中(图2C)，蛋白CPNE1与多种生物学特性相关：它与绝经期年龄呈正相关，与海马体积呈负相关。

• 与先前的研究相比，本研究在脑脊液、血浆和大脑中的复制率分别为64%、91%和86% [研究结果没有重复之前在蛋白质和表型重叠后的三个大脑功能：智力的CPNE1，阿尔兹海默症（AD）的组织蛋白酶H和智力的ALT]（表1）；在脑脊液、血浆和大脑中分别发现了45%、4%和12%的新的蛋白-表型关联（表1）。

图2 蛋白-人类表型对

图3 MR和共定位分析

表1 蛋白表型对在脑脊液，血浆和大脑中的与先前的研究的复制率和新的蛋白-表型关联

2.pQTL荟萃分析发现了新的蛋白-表型对

• 为了提高分析的检验效力，对脑脊液和血浆分别独立的进行了双样本的基于汇总数据的MR荟萃分析(图1B)鉴定了31个的脑脊液和215个血浆的额外pQTL，这导致了额外10个的脑脊液蛋白与13个人类表型关联(图 S3A)，这些关联具有显著的MR结果和很强的共定位证据。还鉴定了12种与14种表型相关的额外血浆蛋白(图S3B)。

• 在脑脊液中(图 S3A)，蛋白质IL-1受体1型（IL-1 sRI）与多种人类表型相关：与三种一般疾病（IBD、克罗恩病、UC）呈负相关，与哮喘呈正相关。在血浆(图S3B)，触珠蛋白与两种血液特征(低密度脂蛋白和总胆固醇)呈负相关，而与身高呈正相关。在meta分析前后，没有一个蛋白表型对的的影响和大小相反（脑脊液中36对，血浆中4对）。
• 成功复制的医学理论：脑脊液IL-1 sRI增加哮喘风险，这一结果在初步分析中没有发现(因为meta分析将IL-1sRI pQTLp值的统计效力从1.09×10−18增加到了2.32 × 10−25)。IL-1受体拮抗剂已经在试验中被用于减轻动物模型中的哮喘症状；复制了血浆触珠蛋白与低密度脂蛋白和总胆固醇水平的降低有关的理论。此外，作者强调了血浆B7-H2（或ICOS配体）是类风湿性关节炎（RA）的危险因子，因为该结论已经在RA小鼠模型中得到验证，抗ICOS配体结构域有助于减轻疾病症状。

图S3 荟萃分析得到的新的蛋白-表型对

3.利用顺式和反式全基因组显著pQTL作为IVs，推断多组织蛋白对疾病相关表型的影响

• 为了揭示更多的信号，提高MR分析的能力，作者使用了更宽松的阈值，扩展了MR分析，包括潜在的非多效性顺式和反式pQTL作为通过全基因组阈值的工具变量(p ＜5 × 10−8,F≥10，且与少于5种的蛋白相关)。通过新的阈值，在脑脊液、血浆和大脑中分别有169 、116、50个顺式和反式pQTL，用于WashU队列分析的MR和共定位分析(图4，表2)。
• 共鉴定出了58个与表型相关的58个脑脊液蛋白(图4A)，44个表型上的32个血浆蛋白(图4B)和16种表型上的9个脑蛋白(图4C)具有显著的MR结果（FDR < 0.05）和很强的共定位证据（PP > 80%）。与之前的顺式pQTL分析类似，作者成功的复制了之前从血浆和大脑的研究中得到的结论（表2）。在这些新的分析中，总共分别有37、37和10对脑脊液、血浆和脑蛋白-表型对。然而，与之前的研究相比，由于工具变量较弱，一些蛋白质表型关联没有被复制（表2）。在包括顺式和反式全基因组显著pQTL后，还发现了额外的蛋白-表型对（分别为48个在脑脊液、12个在血浆和2个在大脑）（表2）。

图4

表2 复制成功和不成功的以及新发现的额外的蛋白-表型对

4.pQTL荟萃分析鉴定了额外的蛋白质-表型对

• 对两个脑脊液和三个血浆队列进行了meta分析，得到了额外的313个脑脊液和711个血浆pQTL作为IVs。荟萃分析鉴定了额外的21个与17个表型相关的脑脊液蛋白(图S4A)；15个与15个表型相关的血浆蛋白(图S4B)。在meta分析前后，没有一个蛋白表型对的影响和大小是相反的（脑脊液为70对，血浆3对）。
• 为了确定在初步的包括顺式pQTL的分析中缺少什么，作者比较了来自全研究和全基因组p值阈值的两个结果(图5)。鉴定了额外的45个脑脊液蛋白与42个表型的其他关联(图5A)，28个血浆蛋白与35种表型关联(图5C)。 
• 在脑脊液中(图5A)，有三种蛋白质(DcR3, IL-1 sRII, prekkallikrein)与每个类别中的两种以上表型相关:(1) DcR3与4个生物学性状（FVC、FEV1、舒张压（DBP）、收缩压（SBP）、高血压）和高血压呈负相关，与BMI呈正相关。(2) IL-1 sRII与三种疾病（克罗恩病、IBD、UC）呈正相关，与哮喘呈负相关。(3)激肽前蛋白与三种疾病（静脉炎和血栓性静脉炎、深静脉血栓和肺栓塞±深静脉血栓）呈正相关。
• 在血浆中(图5B)，两种蛋白质(b-内啡肽，GRN)与每一类中的多表型相关:(1)b-内啡肽与四种血液性状(HDL，总胆固醇，高胆固醇，甘油三酯)呈负相关，而与ER阴性乳腺癌呈正关;(2)前颗粒蛋白（GRN）与四种血液性状(血清肌酐，LDL，总胆固醇，高胆固醇)呈正相关，与HDL胆固醇呈负相关。GRN还与三种心血管疾病(冠心病、心肌梗死和心绞痛)呈正相关，与两种生物学性状(足跟骨密度和身高)呈负相关。
• 在大脑中(图5C)，两个蛋白(PSP和OAS1)与两种以上的表型一致相关:(1)PSP与两种一般疾病(心绞痛和哮喘)和一种生物学性状(DBP)呈负相关；(2)OAS1与一种生物学性状(BMI)和一种神经系统疾病(AD)呈负相关。特别是，一些其他研究所报报道的一样，结果提示大脑OAS1对AD风险具有保护作用，OAS1是限制人诱导多能干细胞源性小胶质细胞促炎反应所必需的。

图S4 荟萃分析鉴定了额外的蛋白-表型对

图5 额外的蛋白-表型关联对

5.蛋白质表型效应的组织一致性的跨组织比较

• 为了研究在相同的蛋白-表型对下，效应的方向是否在不同组织间一致，作者比较了显著的MR结果(FDR＜0.05)，利用荟萃分析的具有强共定位证据的全基因组显著的顺式和反式pQTL(PP ＜80%)。在多个组织中确定了15对配对，其中13对的MR值一致(图6)。两对配对显示了不一致的MR效应大小(图6A, B):(i)较高的CSF ART(或AGRP，刺鼠相关蛋白)与较高的尿钠水平相关，而较高的血浆ART与较低的相同性状水平相关;(ii)较高的脑脊液TXD12与ER阳性乳腺癌的较高风险相关，而较高的血浆TXD12水平与较低的相同表型风险相关。总体而言，发现一小部分组织依赖性蛋白对某些表型产生影响。

图6 多个组织中确定了15对配对，其中13对的MR值一致

• 为了估计不同组织中表型的富集，比较了每个组织的MR分析的表型-类别比例(图7)。即使血浆蛋白MR结果显示了更高比例的血液性状，脑蛋白MR结果显示了更高比例的神经系统疾病，总体结果仍然提示在不同组织中表型类别的比例没有统计学显著性(图7A, C)。pQTL可能具有组织特异性，因此作者将每个组织的MR分析的疾病类别进一步分为仅顺式和附加反式的结果，以确定是否存在任何组织特异性表型富集(图7B, C)。结果提示，使用仅顺式分析的IV对疾病类别的比例进行的大脑组织两两比较，其p值大于来自比例检验的附加反式分析的p值。这一观察可能效力不足，但可以部分解释为先前的发现，即反式pQTL比顺式pQTL更具有组织特异性。

图7 比较每个组织的MR分析的表型-类别比例

• 为了确定表型富集是否因样本量和蛋白质的差异而受到组织间统计功效的影响，作者首先计算了每个组织中pQTL鉴定的统计功效，然后通过只保留相同的蛋白质集来进行敏感性分析，以估计疾病富集情况。鉴于所有组织中都有相同的蛋白质，当前的研究对于基于顺式pQTL的MR分析具有良好的效力(图S1)。然而，对于基于反式pQTL的MR分析，CSF和脑的统计功效低于0.8(图S1)，这表明在假设蛋白质在所有组织中都应该有至少一个反式pQTL的情况下，研究的统计功效不足以检测反式pQTL。此外，这一假设过于严格，因为不能确保由同一平台测量的来自不同组织的蛋白质具有相同的遗传结构。使用基于转录pQTL的MR结果进行的表型富集分析可能不足以提供可靠的估计。
• 即使在所有三种组织中使用相同的面板(SOMAscan 1305面板)，但在每种组织中通过QC的不同蛋白质亚群可能会对下游疾病富集分析造成偏倚。为了纠正这一偏倚，作者仅使用所有三种组织中通过指控的411种蛋白质进行了富集分析(图S5)。即使神经系统疾病在脑中的比例也高于在血浆中的比例(脑:10%;血浆:3.3%)，且血液性状在血浆中的比例高于其他两种组织(血浆:23%;CSF: 7.8%;脑:10%)，然而，这些差异无统计学意义(脑脊液vs血浆p值= 0.2;血浆与脑p值= 0.952;脑脊液vs脑p值= 0.780)。这与目前的MR结果一致，包括所有组织中通过QC的蛋白，表明表型富集不受不同蛋白集的影响。

图S5 表型富集不受不同蛋白集的影响

6.将蛋白质与可用药基因组重叠

• 作者发现具有MR分析和共定位证据的蛋白质与其他研究中报道的可用于药物治疗的基因组重叠。为了评估MR分析中鉴定出的蛋白质的重叠，并且基于可用药的基因组层，作者进行了富集分析。在与研究表型相关的蛋白质中，CSF(图S6A)、血浆(图S6B)和脑(图S6C)中的蛋白质分别有86.3%(69/80)、82.7%(43/52)和66.7%(6/9)与前三个可用药基因组层相交。这些重叠蛋白与7个、6个和4个独特的表型分类有关。

图S6 CSF、血浆和脑中的蛋白质分别有86.3%(69/80)、82.7%(43/52)和66.7%(6/9)与前三个可用药基因组层相交

7.药物再利用

• 最后，使用荟萃分析的全基因组显著的顺式和反式pQTL将推断结果与两个药物数据库连接起来，以使已知的药物用于表型。利用DrugBank数据库用药物确定蛋白质靶点(由UniProt和ChEMBL数据库管理，以进一步从适应证信息中保留最大临床试验阶段为“4”，并且无副作用)，在CSF、血浆和脑中分别确定了两种、三种和一种蛋白质，它们与一种疾病相关表型的至少一种药物相关(图8，图S7、S8)。
• 对于CSF蛋白作为靶点(图8A)，根据MR分析的阳性估计值，两种药物可作为抑制剂。对于来自血浆(图8B)和大脑(图8C)的蛋白质，分别有两种和两种药物被预测为激活剂，而分别有两种和一种被推断为抑制剂。例如，卡维地洛可靶向血浆N端的前BNP以降低SBP。脑脊液TSG-6可作为乙酰水杨酸治疗视网膜脱离的靶点。脑CPNE1被发现是一种名为茶碱的小分子药物的靶点，并可能调节海马体积的大小和绝经年龄。

图8 CSF、血浆和脑中分别确定了两种、三种和一种蛋白质，它们与一种疾病相关表型的至少一种药物相关

图S7

图S8 CSF、血浆和脑中发现34、22和5种蛋白质与多种表型相关

四

讨论与小结

在本研究中，作者发现80种CSF、52种血浆和9种脑蛋白分别与64、49和15种人类疾病相关表型相关。其中，在CSF、血浆和脑中分别鉴定出45.8%、30.2%和12.5%的新型蛋白-表型对。在整合已发表的可用药物治疗的基因组结果后，发现根据组织的不同，66.7% ~ 86.3%的蛋白质可能是复杂性状/表型的潜在治疗靶点。这些结果系统地测试了蛋白质作为潜在药物靶点，通过MR和组织特异性共定位对人类疾病或危险因素的潜在作用。

综上所述，作者在蛋白质组和表型的基于大样本水平上评估了多组织蛋白对疾病相关表型的影响。6种脑脊液蛋白，包括MSP、TNFSF15、IL-1 sRI、DcR3、IL-1 sRII和Prekallikrein;CPNE1、PSP和OAS1等3种脑蛋白在多种表型中数量最多。预计在未来，使用来自更广泛的组织集和更多表型的额外蛋白质的更大规模研究将促进药物重新定位过程。

五

思路扩展

以pQTL发现为目标的多组学临床队列研究的四个方向：01 发现疾病的致病机制；02 发现新的药物靶点；03 发现药物的新治疗适应症；04 识别临床相关的生物标志物。

这篇文章有多个亮点，由于研究的蛋白-表型关联范围较广泛，并未针对某一个或者某一种系统的疾病做详细的探讨，小编认为完全可以在作者研究的基础上，从以下几个方面入手，结合自己的研究方向和临床问题，做进一步的探讨~

1.为新药开发，提供遗传和基因组支持

2021年FDA批准的药物中有67%具有强大的遗传和基因组支持。这项研究结果表明，血浆蛋白，以及脑脊液和脑蛋白，在疾病发病机制中发挥首要作用，并可以作为潜在的药物靶点进一步研究（需要进一步的体外和体内；临床前和临床研）。

2.为旧药新用的临床试验提供依据

作为组织共享效应，蛋白质表型关联在不同组织间一致，而作为组织特异性效应，蛋白质表型关联在不同组织间相反。开发针对具有组织共享效应的蛋白质的药物会更容易。作者在研究中发现了两种作用相反的蛋白质，这两种蛋白在脑脊液和血浆中存在相反的关联。值得注意的是，这些相反的效应是由每个组织中使用的不同IVs驱动的。相反的eQTL效应可以在密切相关的组织中观察到，如不同的大脑区域(例如，小脑和大脑皮质)，这些对组织间基因表达的相反遗传效应可以进一步以组织依赖的方式促进复杂性状的发展。与反式pQTL相比，顺式pQTL在组织间具有更高的共享性，因此研究的结果更倾向于组织共享。

多个表型相关的相同蛋白表明了共同的致病过程。如原发性硬化性胆管炎(iea -1112)、克罗恩病(ieu-a-12)、IBD (ieu-a-294)和UC (ieu-a-970)。由于IBD包括克罗恩病和UC，因此IBD和原发性硬化性胆管炎共病的患者可进一步分为80%的UC和20%的CD。从既往的遗传学研究来看，这种共病可能是由易于通过结肠炎症产生自身免疫性胆道损伤的参与者形成的。

3.存在关联性的不同疾病的潜在机制研究

可能有必要不仅研究与原发疾病相关的组织，因为没有发现组织对表型分类的明确富集，但发现了一般的蛋白质-表型关联。

• CSF中的蛋白质水平与几种自身免疫性疾病(如克罗恩病、UC、IBD)相关。脑脊液蛋白可能在某些自身免疫性疾病的发病机制中发挥作用。（1）克罗恩病对神经系统有多种影响，包括脊髓病、可逆性后部脑病综合征和慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病。（2）溃疡性结肠炎（UC），在周围神经障碍和脑血管障碍患者中更多见。
• 血浆的蛋白质与多种非血液性状相关(例如癌症:D12结肠直肠肛门和肛管良性肿瘤或ER -乳腺癌或ER+乳腺癌或肺癌;神经学特征:抑郁症状/焦虑;个性:儿童期智力)。
• 脑蛋白可能在一些非中枢神经系统（CNS）疾病的发病机制中发挥作用。例如乳腺癌;乳糜泻，心绞痛。

每个性状富集的组织也存在于生物学上不太明显的组织中，例如，卵巢中的eQTLs富集于冠状动脉疾病;皮肤中的eQTLs在阿尔茨海默病中富集。可能的解释包括:(a)与实际起作用的组织共享调节，或(b)新的致病组织。

当然，上述的方向也只是一部分，需要更多思路和解决数据分析问题小伙伴，快快扫码上车吧~

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