浙江大学申有青教授：无毒高抗肿瘤活性树枝状大分子

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近年来，虽然新型的癌症疗法大量涌现，但化疗仍是癌症治疗的主要手段。化疗就是利用细胞毒药杀死肿瘤细胞来抑制肿瘤的生长。化疗最大的问题是注射后这些药物不可避免地会分布到正常器官组织中，毒害正常细胞、导致毒副作用，并由此导致了低疗效。利用纳米生物技术可减少药物在一些重要器官组织中的分布而降低药物的致命性毒副作用，但仍会在肝、脾及其它健康组织器官中蓄积，仍不可避免地导致肝脾毒性等系统毒性， 并可能出现用于药动学改变而产生的新毒副作用。

浙江大学申有青教授提出了利用非细胞毒化物、通过作用于肿瘤的微环境（肿瘤生长的“土壤”）来达到抑瘤效果的设想，这些无毒化合物即使分布到正常组织也不会损伤细胞而不会引起强的毒副作用。最近，该团队发现了一类无毒的聚硫脲树枝状高分子（polyacylthiourea dendrimer, 图1），它们在体外对正常细胞和肿瘤细胞没有任何杀伤作用，也不影响细胞的增殖，在体内也不显示任何毒副作用，其静脉注射的小鼠半致死剂量高达1克/千克以上。但是，在不携带任何药物分子的情况下，能够在荷瘤小鼠体内作用于过量的铜元素并降低肿瘤细胞内的活性氧簇（ROS），从而有效地抑制肿瘤新生血管的生成并诱导肿瘤细胞死亡，呈现出比临床一线抗肿瘤药物—阿霉素—更高效的抑瘤效果。尤其重要的是，它不但能够有效抑制实体瘤的肿瘤转移，而且能够抑制血液中循环肿瘤细胞在肺中的着床形成肿瘤，因而具有很强抗转移的能力，其效果比临床III期实验药物四硫代钼酸盐(tetrathiomolybdate，TM)要好的多，大大延长实验动物生存期，且在整个治疗期小鼠不显示任何系统毒性。 

图1. 聚酰基硫脲树枝状高分子（polyacylthiourea dendrimer）

初步机理研究表明该无毒树枝状高分子不通过杀伤肿瘤细胞发挥抗肿瘤效果，而是通过改变肿瘤微环境间接抑制肿瘤的生长。铜元素是肿瘤生成与生长的必要元素，大量研究表明肿瘤患者体内具有显著提高的铜含量。研究发现聚硫脲树枝状高分子能够降低肿瘤中的铜元素水平，从而抑制肿瘤新生血管的形成而抑制肿瘤的生长。但是，他们在分子水平上作用机理、是否还有其它的抗肿瘤机制等还有待于进一步研究。该工作开辟了作用于肿瘤微环境的非细胞毒化物型抗肿瘤药物这一新研究方向，具有重要意义。

同时，该工作也提供了一种高效合成树枝状大分子的新方法。利用异硫氰酸酯-氨基和甲基丙烯酸酯基-巯基这两种高效类点击反应，设计了不对称的单体对，通过两单体间的点击反应和简单的纯化，即可高效制备该树枝状大分子：在实验室中一天即可以合成克级的第四代大分子。同时发现，树枝状大分子的内部结构影响其抗肿瘤能力：内部含酰基硫脲基团的树枝状大分子显著优于含硫脲基团的大分子。

论文：A non-cytotoxic dendrimer with innate and potent anticancer and anti-metastatic activities

http://www.nature.com/articles/s41551-017-0130-9

评论：Potent drugless dendrimers

http://www.nature.com/articles/s41551-017-0136-3

点击下方“阅读原文”可下载该篇论文的英文原文。

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