香港科技大学唐本忠院士团队和国家纳米科学中心蒋兴宇研究员、郑文富研究员合作研发出一种可用于监测和杀死多药耐药菌的双功能AIE材料
The following article is from CBG资讯 Author 李莹
数据显示，全球每年约70万人次死于超级细菌感染，大量地使用了抗生素，因细菌感染死亡的人数仍呈递增状态。更重要的是，抗生素滥用导致的细菌多药耐药性愈发普遍，已变成威胁未来人类健康的重大棘手问题。发展新型抗生素疗法是对抗超级耐药菌的重要策略之一，特别是新的杀菌机制，已成为开发治疗感染新疗法的新热点。聚集诱导发光材料（AIEgen）因其背景荧光低、生物相容性好、光稳定性好被广泛用于追踪生物体和微生物体内生理活动及变化，在生物医学检测和分析中展示了极大的潜力。特别是结合AIEgen的光动力学活性，聚集诱导发光生物材料成为颇受关注的诊疗一体化材料。那么，是否可以将抗生素 （药物杀菌）与诊疗一体AIE材料（荧光显示和光动力治疗），合三为一，从而构建多种杀菌机制互补的抗生素药物，并且可通过荧光追踪抗生素与细菌的作用机制，阐释其治疗机理进而指导新型疗法的研发呢？
近日，香港科技大学唐本忠教授团队与国家纳米科学中心蒋兴宇研究员和郑文富研究员对这一可能性进行了探讨。作者将具有AIE性能的三苯乙烯（TriPE）与抗菌功能的萘酰亚胺三唑（NT）相结合，成功制备了新型聚集诱导发光抗菌剂TriPE-NT。研究发现TriPE-NT具有典型的聚集诱导发光现象（图一）。
图一. TriPE-NT的结构和聚集诱导发光性能表征
（来源：Adv. Funct. Mater.）
光动力疗法（PDT）利用光敏剂（PSs）吸收光并产生单线激发态（S1），S1态的能量可进一步转移到三线激发态（T1），将周围的三线态氧敏化，产生单线态氧或其他活性氧（ROS）。相比于传统的光敏剂（卟啉等），AIEgen扭曲的分子结构可以避免π-π堆积导致的单线态氧淬灭，同时有扭曲分子内电荷转移（TICT）特性的AIEgen已被证明能有效促进ROS的产生。作者通过ROS指示剂检测到TriPE-NT在白光照射下可以产生ROS，并且指示剂的荧光强度在120 s增加70倍左右。由于AIEgen本身含有抗菌基团（NT），作者随后检验TriPE-NT的杀菌效果和光动力产生的ROS是否可以叠加而增强杀菌效果。经TriPE-NT处理后，大肠杆菌（阴性菌，G-）、MDR大肠杆菌（G-）、肺炎克雷伯菌（G-）、MDR肺炎克雷伯菌（G-）、表皮葡萄球菌（阳性菌，G+）、MDR表皮葡萄球菌（G+）、金黄葡萄球菌（G+）和MDR金黄葡萄球菌（G+）在黑暗环境下存活率分别为约6.8%、14.1%、59.9%、74.4%、0%、0%、8.9%和22.4%；而在光照30分钟后细菌的存活率分别约为0%、4%、10%、39%、0%、0%、2%和3%（图二）。结果显示，TriPE-NT本身具有杀菌功能且光照显著增强了其杀菌能力。
图二. 光诱导ROS产生和TriPE-NT抗菌活性
（来源：Adv. Funct. Mater.）
作者随后对TriPE-NT与细菌的相互作用进行研究。FMTM4-64FX（细菌膜）与TriPE-NT共染，研究发现在相同的染色时间内大肠杆菌（G-）染色量（粘附在表面或进入细菌内）明显比表皮葡萄球菌（G+）少（图三）。这可能是由于细菌表面带负电荷，TriPE-NT表面带正电荷，TriPE-NT容易与细菌相互作用。但由于阴性菌（G-）比阳性菌（G+）细胞壁多一层外膜，所以大肠杆菌（G-）进入量比表皮葡萄球菌（G+）少。
图三. TriPE-NT与细菌相互作用明场和荧光成像
（来源：Adv. Funct. Mater.）
为了进一步验证猜想，作者先用TriPE-NT处理阳性菌（表皮葡萄球菌、MDR表皮葡萄球菌、金黄葡萄球菌和MDR金黄葡萄球菌）和阴性菌（大肠杆菌、MDR大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、MDR肺炎克雷伯菌），然后与碘化丙啶（PI，死细菌染色）共染。结果显示在相同时间内TriPE-NT进入阳性菌（G+）的细菌数目比阴性菌（G-）多且较易杀死阳性菌（图四），细菌杀死数量与细菌染色量呈一定的相关性。
图四. 细菌染色和统计分析
（来源：Adv. Funct. Mater.）
为了进一步评价TriPE-NT的体内抗菌活性，作者将TriPE-NT作为抗菌喷剂进行大肠杆菌（G-）、MDR大肠杆菌（G-）、表皮葡萄球菌（G+）和MDR表皮葡萄球菌（G+）感染伤口的治疗研究。结果显示：第三天，经TriPE-NT处理的伤口比未经处理的伤口愈合快，且第七天区别更明显；第七天，未经处理的大肠杆菌、MDR大肠杆菌、表皮葡萄球菌和MDR表皮葡萄球菌感染伤口愈合率约为16%、11%、34%和29%，而经过TriPE-NT处理后的伤口愈合率分别约为34%、28%、83%和65%。这表明，TriPE-NT可以治疗细菌感染的伤口，且阳性菌感染的伤口比阴性菌感染的伤口愈合快一些。同时作者对材料进行了体外（CCK-8）和体内生物相容性（组织切片，HE染色）评价，结果证实TriPE-NT具有较好的生物相容性。
图五. TriPE-NT治疗细菌感染伤口
（来源：Adv. Funct. Mater.）
该工作开发了一种新型具有多功能的聚集诱导发光 （AIEgen）抗菌剂，三苯乙烯-萘酰亚胺三唑（TriPE-NT），用于监测药物-细菌相互作用，并联合光动力疗法（PDT）杀灭细菌和增强抗菌能力（白光，ROS产生），能高效治疗细菌感染的伤口。该药物多功能设计在临床实践中具有综合诊疗的潜力，且基于荧光的影像分析对药物作用机理的阐述提供了有效手段。这些结果为接下来的抗多药耐药菌的研究提供了新思路。
这一成果近期发表在Adv. Funct. Mater.（DOI: 10.1002/adfm.201804632）上。该论文作者：Ying Li,# ZhengZhao,#（共同一作）Jiangjiang Zhang, Ryan T. K. Kwok, Sheng Xie, Rongbing Tang,Yuexiao Jia, Junchuan Yang, Le Wang, Jacky W. Y. Lam, Wenfu Zheng,* XingyuJiang,* Ben Zhong Tang*。
论文链接：
https://doi.org/10.1002/adfm.201804632
来源：CBG资讯
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