浙大钱骏教授和香港科大教授唐本忠院士: 聚集诱导发光(AIE)材料应用于短波红外荧光显微功能成像
近日，浙江大学光电学院钱骏教授课题组和香港科技大学唐本忠院士课题组合作，首次将聚集诱导发光（Aggregation-inducedEmission, AIE）纳米探针应用于短波红外(short-wave infrared,SWIR)荧光显微功能成像。实现了活体小鼠脑部血管的高时空分辨成像，对小鼠脑部的血栓进行了实时观察，并对小鼠肿瘤高通透性和滞留效应（EPR）进行了有效探测。这一成果近期发表在《Advanced Materials》（IF=19.791）上，香港科技大学的博士后齐迹和浙江大学的硕士研究生孙超伟为该论文的共同第一作者。
SWIR 波段的范围一般定义为 900-1700 nm，虽然 SWIR 光对人眼来说是不可见的，但是这个波段的光能以与可见光类似的方式和物体互相作用。因此，通过 SWIR 探测器（如InGaAs相机）的采集，SWIR图像可以与可见光图像一样具有图像分辨率和细节等。SWIR 成像技术早前主要应用于军事监视和军事侦察领域。与可见波段的光相比，SWIR 光在生物组织中的散射较小，因此 SWIR 荧光生物成像有利于提高成像的深度和空间分辨率；此外，生物组织在 SWIR 波段的自发荧光相对较小，从而可以提高成像的信噪比。基于此，近年来研究者们展开了一系列的 SWIR 荧光生物成像研究，实现了对活体生物样本的深层和功能性成像。然而，目前 SWIR 荧光生物成像仍存在着一些不足，譬如：SWIR 荧光探针的种类较少，且其荧光量子效率普遍不高；已报道的 SWIR 荧光生物成像技术主要是对宏观的活体生物样品进行宽场成像研究，缺乏高时空分辨的显微成像系统和相关的应用。
我们知道，传统的有机染料在单分子形式分散时可以表现出很好的发光性能，但在聚集后就会由于“聚集导致猝灭”（Aggregation-caused quenching, ACQ）现象而减弱发光或完全不发光。2001年，唐本忠院士首次提出了具有中国自主知识产权的“聚集诱导发光（Aggregation-induced emission, AIE）”概念。经过十几年的潜心钻研，唐院士团队在该领域取得了重大原创突破，并获得了2017年度国家自然科学奖一等奖。AIE 染料分子在聚集或变成固态时，其发光效率不但不会降低，反而会得到显著的提高，因此在生物荧光成像领域具有很大的应用前景。然而，之前报道的 AIE 分子，其荧光通常位于可见光波段，限制了其在 SWIR 荧光深层生物成像中的进一步应用。
在该工作中，研究团队制备合成了一种在近红外波段发光的 AIE 分子 TQ-BPN，它在溶液状态下发光较弱，但在聚集状态下发光增强，表现出非常典型的 AIE 效应。研究团队进而用一种安全无毒性的双极性分子（Pluronic F-127）对 TQ-BPN 进行包覆，获得了在水中具有较好分散性的 AIE 纳米探针。它在 700-1200 nm 波段具有很高的荧光发射强度，量子效率达到了13.9%。有趣的是，尽管该纳米探针的荧光发射波段只有一部分位于 SWIR 波段，但仅是这一部分的荧光量子效率（2.8%），就已高出了目前报道的大多数 SWIR 荧光有机染料。得益于 AIE 纳米探针良好的生物亲和性、抗光漂白性和在 SWIR 波段的高荧光发射效率，研究团队以635 nm激光作为激发光源，采用 InGaAs 相机作为荧光探测器，在活体小鼠身上实现了低功率密度（1 mW/cm2）光激发下的长时间（12小时）、高空间分辨率（0.27mm）血管造影（图1）。
图1
为了拓展 SWIR 荧光成像技术在显微观察中的应用，研究团队自主搭建了一套 SWIR 荧光显微成像系统（已申请专利），以635 nm激光作为激发光源，实现了对活体小鼠脑部血管的大深度（800微米）、高时间分辨率（25帧每秒）和高空间分辨率（2.6微米）成像（图2）。
图2
脑血管疾病一直备受关注，其中脑部血栓是造成脑梗死最常见的类型，了解脑部血栓的形成过程显得尤为重要。研究团队从血液动力学和脑部血栓形成方面展开了功能性成像研究：实现了对活体小鼠脑部毛细血管的血液流速探测，进而通过光化学诱导缺血在活体小鼠脑部精确制造了血栓，并用 SWIR 荧光显微成像技术清晰地观测到了这一形成过程（图3）。
图3
癌症一直是困扰着全人类的疑难杂症，而肿瘤的早期诊断对癌症的治疗具有非常重要的意义，一定程度上可以有效避免肿瘤的进一步恶化进而大大提高癌症的治愈率。肿瘤的高渗透性和滞留（EPR）效应是指肿瘤组织相对于正常组织而言，血管更加丰富，且血管壁间隙较大，致使许多正常血管不能透过的物质具有较高的通透性和滞留性。EPR 效应的检测，对肿瘤的早期探测具有重要意义。研究团队构建了一个同时具有早期肿瘤和晚期肿瘤的小鼠模型，利用SWIR 荧光显微成像技术对两种肿瘤的 EPR 效应展开了研究，实时、清晰地观测到早期肿瘤的EPR效应要更显著于晚期肿瘤（图4），对肿瘤的早期诊断具有重要指导意义。
图4
基于 AIE 纳米探针的 SWIR 荧光显微成像技术为脑血管疾病的探测、癌症的早期诊断以及其他疾病的病理性研究扩展了新思路，对生物医学的基础研究具有非常重要的意义。
该研究工作获得了科技部973项目和浙江省杰出青年科学基金项目的资助。浙江大学系统神经与认知科学研究所的奚望博士，浙江大学附属邵逸夫医院的博士研究生阿卜杜热合曼和南通大学公共卫生学院的赵新元博士共同参与了本课题的研究。
论文链接：
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201706856/full
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