肿瘤细胞在增殖的过程中，可诱导周围脂肪细胞的脂滴裂解，释放游离脂肪酸从而为肿瘤生长提供能量。同时，肿瘤周围脂肪组织可以释放激素、炎症因子等生物活性分子协同促进肿瘤的炎症环境，并协助肿瘤细胞抵御机体免疫系统的攻击，进而在肿瘤的增殖、转移等过程中扮演“帮凶”的角色。研究表明，肿瘤周围脂肪组织呈现脂肪组织萎缩、纤维化增强、大量巨噬细胞浸润等特点，其代谢和生物活性分子的表达也异于正常脂肪组织。另外，脂质分子代谢通路是肿瘤对抗化疗药物的耐药机制之一。因此，肿瘤周围的脂肪细胞以及脂质代谢通路成为了近来药物设计的新靶点。
载药脂肪细胞示意图
9月26日，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的顾臻教授团队（第一作者温迪博士）在《细胞》子刊 Matter上发表了题为Adipocyte as Anticancer Drug Delivery Depot的研究论文，利用脂肪细胞来递送抗癌药物，提出了利用肿瘤微环境中脂肪酸代谢途径促进药物递送的新思路。团队在动物模型上验证，基于脂肪酸代谢途径设计的一种新型阿霉素（doxorubicin）前药，可以与共轭亚油酸（rumenic acid）联用，显著抑制肿瘤生长及术后肿瘤复发。这一创新成果较为系统地论证了脂肪细胞在抗癌细胞疗法上的应用，有望建立肿瘤以及其他脂代谢相关疾病的新型治疗技术平台。 载药脂肪细胞可通过局部注射作用于肿瘤组织或术后创面中
在这项工作中，研究团队首次将脂质分子代谢通路用于抗癌药物递送，巧妙地利用共轭亚油酸改造脂肪细胞，使得这种抗癌脂肪酸改造后的脂肪细胞能够抑制肿瘤细胞增殖，并招募机体免疫细胞杀伤肿瘤细胞。与此同时，研究人员设计了响应肿瘤微环境中活性氧（ROS, reactive oxygen species）的阿霉素前药，通过和脂肪酸分子连接，这种前药分子降低了对脂肪细胞的毒性，并能在肿瘤细胞里高活性氧的环境中转变为阿霉素，从而提高对肿瘤细胞的选择性杀伤效果。改造后的脂肪细胞就像特洛伊木马，能够利用癌细胞本身的代谢途径，实现对癌细胞较为特异性的杀伤。
研究团队通过计算机模拟以及实验证明，该前药分子可以与脂肪酸结合蛋白4（fatty acid binding protein 4）结合，通过“正常脂肪细胞将脂肪酸转运到癌细胞提供能量”这个代谢途径转运到癌细胞内，从而提高了药物的转运效率和毒性。并且肿瘤细胞诱发的脂滴分解过程能显著促进了脂肪细胞中的药物释放，使得化疗药物和抗癌脂肪酸能够随着游离脂肪酸被释放到肿瘤微环境中，并通过肿瘤特异性通路被癌细胞吸收。 计算机模拟阿霉素前药与脂肪酸转运蛋白结合示意图
值得一提的是，这种利用肿瘤微环境细胞作为药物载体的递药方式，有望提高化疗药物在肿瘤组织中的吸收，为肿瘤以及其他与脂代谢相关的疾病的细胞疗法开辟了新的思路。目前团队正在尝试利用类似的方法运送其它抗肿瘤药物，并同时验证这种药物设计策略的其他应用。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.matt.2019.08.007
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