Science综述：人造血管！

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▲第一作者/通讯作者：Laura E. Niklason, Jeffrey H. Lawson
DOI: 10.1126/science.aaw8682

通讯单位：耶鲁大学/Humacyte公司/杜克大学

用于治疗动脉粥样硬化性疾病、感染和创伤性损伤的血管置换和修复是西方世界最常见的外科手术。仅在美国，每年就有数十万冠状动脉和外周动脉被修复、替换或绕道。但是，尽管工程动脉置换的临床需求巨大，免疫接受、必需的组织力学、低血栓形成性和即时可用性等同样巨大的同时挑战使得工程动脉的广泛临床应用相当困难。在这方面，近年来，细胞生物学、生理学和工程学的融合使得人类组织能够在血管修复和替换的环境中发挥真正的作用。

为了使工程动脉在不需要免疫抑制的情况下成功地发挥作用，应满足以下条件：

（i）具有足够质量的细胞外基质以提供适当的拉伸、缝合线保留和断裂强度特性。

（ii）为了将炎症、异物反应和免疫识别的风险降至最低，血管组织基质应为人类来源。

（iii）如果工程化动脉是细胞性的，这些细胞也应该是自体的，以防止免疫识别、退化和移植血管中动脉瘤的形成。

（iv）一旦植入，工程化动脉应具有被宿主重塑、重新填充和恢复活力的潜力。

（v） 对于小口径或低流量动脉旁路应用，可能需要一个合适的非血栓腔表面。

基于以上指导原则，多种工程血管已进入临床试验阶段。进入临床领域的工程化动脉由自体细胞或同种异体细胞组成，或由同种异体细胞或组织工程化，然后去细胞化。

然而，如果使用自体细胞源，每年将工程化动脉的生产规模扩大到数万条血管，这将给大规模治疗动脉硬化带来巨大的后勤挑战。因此，未来成功的工程化动脉很可能会利用同种异体的人类细胞或细胞库来产生临床相关的组织，因此需要采取适当的策略来防止这些血管的适应性免疫和排斥反应。更进一步地说，这样的生物打印技术可以在一天内生产出可用的三维组织，而不是在一天或者几个月内加速生产。微血管心脏组织工程也在取得重要进展，指向一个可以使实体器官血运重建的未来。

▲图1 工程血管置换的进展

（A） Alexis Carrel绘制血管吻合技术图。

（B）1966年Charles Sparks报道的以硅胶为基础的动脉置换术示意图。

（C）1998年温伯格和贝尔报道的原始血管模型的大体照片。

（D和E）玻璃生物反应器，带聚四氟乙烯和橡胶垫圈间隙，包含直径为3 mm、长度为5 cm的工程牛血管（黑色箭头）。

（F）培养2周后直径为3毫米的工程血管的大体照片（白色箭头）。

（G和H）苏木精和伊红（H&E）横截面图像（G）和透射电子显微图像（H），显示有序的细胞层（G）和合成的胶原纤维[橙色箭头在（H）]。

（I和J）用包裹层的平滑肌细胞和成纤维细胞制成的工程化人血管的大体照片（I）和Masson三色染色（J。在（J）中，外膜（Ad）包裹在中膜（Med）和内膜外侧（IM，宽度~125mm）。

▲图2 去细胞化、工程化心血管组织

（A和B）外科照片（A）和灌注扫描（B）工程化去细胞牛血管，直径6 mm，作为动静脉移植物插入猪受体[如（A）中箭头所示]，位于颈动脉和颈静脉之间。

（C）工程化犬动脉，去细胞化，但涂有自体内皮，作为冠状动脉旁路移植植入犬心脏。

（D到F）工程化人血管，直径6毫米，作为动静脉导管植入狒狒受体（实心箭头）。（D）和（E）包含植入后1个月和6个月的血管造影图（虚线箭头是动静脉导管下游扩张的天然静脉）。（F）显示了6个月后从狒狒移植的人工血管的H&E图像，血管外表面有细胞浸润（黑色箭头）。

（G）去细胞化猪动脉的扫描电子显微照片，显示平滑肌细胞曾经居住的壁上的空隙。

（H和I）在狒狒，术前（H）和肺动脉瓣位置8周后，设计人去细胞化心脏瓣膜。

（J和K）工程化去细胞绵羊血管在8周龄时植入肺动脉位置：手术时（J）和植入42周后，吻合点之间显示生长。

▲图3 血液透析通道

（A）自体动静脉瘘的典型表现，表现为自身静脉曲张和扩张。

（B和C）直径为6mm的工程化人脱细胞血管（HAV）的大体照片。

（D）在患者上臂植入HAV 1年后，作为动静脉导管进行透析。

▲图4 外周动脉旁路移植术

左图：血管造影显示闭塞性动脉疾病患者术前和术后（5个月）的动脉血流，该患者接受了HAV搭桥术（箭头）。

右图：外周动脉疾病HAV患者的三个外植体样本的显微镜评估（61）。在（A1）到（C4）中，m表示介质或HAV的壁，而a表示外膜或HAV外部的周围区域。（A1～C1）分别在13周、50周和61周时移植标本的H&E图像。比例尺，500 mm。（A2至C2）免疫荧光染色法检测α-平滑肌肌动蛋白（aSMA，红色）、calponin（CNN1，绿色）和细胞核（蓝色）的4，6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI）。（A3到C3）PECAM-1（CD31，红色）、CD34（绿色）和DAPI的免疫荧光显示外膜和血管外壁的微血管内皮。肌动蛋白（aSMA，红色）、CD31（绿色）和DAPI的免疫荧光显示在所有时间点管腔附近都有广泛的aSMA表达。

▲图5 自动化系统用于工程化血管生产

▲图6 未来可能的心血管工程技术

（A到D）静电纺丝。（A）扫描电子显微镜（SEM）下显示的静电纺聚合物纤维。（B）电纺导管切割端的扫描电镜图像。（C）电纺血管的应力-应变曲线。（D）电纺支架外细胞在兔颈动脉植入位置3个月后的H&E图像[箭头表示成纤维细胞。

（E到H）生物打印。（E）生物印刷的人类平滑肌细胞球和印刷的分支血管结构。（F和G）生物打印的心脏组织，细胞球体用针定位。（H）采用基于光学的牺牲水凝胶框架的生物打印血管结构，显示红细胞（RBC）在从左到右流经网络时的氧化作用。

原文链接：

https://science.sciencemag.org/content/370/6513/eaaw8682

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