华东理工大学刘昌胜院士、王靖教授课题组《Sci. Adv.》：磺化多糖调控宿主巨噬细胞诱导血管新生的机制新发现
如何有效构建缺血性疾病中的血管再生是目前临床医学面临的重大难题之一。然而，目前大多数研究主要集中在外源性生长因子和种子内皮细胞的使用。外源性生长因子的使用往往伴随着高成本及潜在致瘤风险等缺点，而通过实现培养内皮细胞构建预血管化支架很难与宿主血管完整吻合以行使血管功能。
材料植入体内后会引起炎性反应，其分泌的内源性生长因子对募集内皮细胞并诱导血管新生至关重要。然而，不可控的炎性反应同样会引起瘢痕组织的形成并阻碍新生血管的长入和损伤修复。而通过材料本身的生物学效应可控调节体内微环境，有效诱导原位血管化的形成及其作用机制尚无报道。
基于此，华东理工大学刘昌胜院士和王靖教授课题组发现了类肝素多糖磺化壳聚糖（SCS）在无外源性生长因子的参与下，通过调控巨噬细胞内源性生长因子的分泌可有效诱导缺血下肢中功能性血管的重建及贯通血流的恢复（图1），并详细解析了其作用机制。这一研究成果以题为“Sulfated polysaccharide directs therapeutic angiogenesis via endogenous VEGF secretion of macrophages”发表在Science Advances上。
图1. SCS促进小鼠下肢缺血模型中的血管新生
作者首先考察了材料本身的化学结构对诱导缺血组织中血管新生的影响，通过比较聚苯乙烯磺酸钠（PSS，非糖链磺化聚合物）、羧化壳聚糖（CCS，负电荷糖化合物）、壳聚糖季铵盐（HACC，正电荷糖化合物）、肝素（Hep，天然磺化糖聚合物）以及磺化壳聚糖（SCS）后发现磺酸基团和糖链结构对诱导血管新生均十分重要，两者缺一不可（图2）。另外，肝素由于其抗凝血性能的存在，其会抑制部分功能性血管的形成。
图2. 聚合物在缺血环境中促血管新生特性
图3. SCS刺激M2型巨噬细胞的募集
进一步地，作者发现SCS调控血管新生主要与巨噬细胞有关，其可有效募集M2型巨噬细胞并诱导其分泌血管内皮生长因子（VEGF）（图3）。为了更好的佐证SCS诱导血管新生是否完全由巨噬细胞引起，作者使用Anti-F4/80抗体清除了小鼠外周血中的巨噬细胞，结果发现VEGF的分泌量和血管新生量均被显著破坏（图4）。而外源性VEGF的添加在一定程度上可以补偿巨噬细胞缺失所造成的血管新生能力弱化。因此，SCS主要通过介导巨噬细胞分泌内源性VEGF来促进血管新生。
图4. 耗竭巨噬细胞损害VEGF介导的血管新生
最后，为了更好的验证SCS调控巨噬细胞诱导血管新生的作用机制。作者将SCS与原代小鼠腹腔巨噬细胞体外共培养后，分别对内皮细胞出芽、迁移以及动脉环微血管新生进行了评价。结果显示SCS与巨噬细胞共培养的条件培养基可显著上调内皮细胞表面VEGFR2磷酸化的表达并促进血管化相关行为的发生。而在条件培养基中分别加入VEGF抗体和VEGFR2抑制剂会明显削弱这种促进作用（图5）。
图5. SCS调控巨噬细胞诱导血管新生机理研究
以上结果表明，磺化糖类化合物能有效促进巨噬细胞向M2极化，刺激其分泌内源性VEGF并诱导缺血组织中血管新生。为未来新型促血管化材料的设计及制备提供了新思路。
华东理工大学材料科学与工程学院博士后俞远满是该成果的第一作者，华东理工大学王靖教授、刘昌胜院士是通讯作者。该成果得到了国家自然科学基金委、创新群体、111引智计划等基金的资助。
论文链接：
https://advances.sciencemag.org/content/7/7/eabd8217
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