东华大学史向阳教授课题组在基于免疫检查点阻断的肿瘤免疫治疗领域获新进展

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恶性肿瘤严重影响人类健康，近20年来我国恶性肿瘤发病率逐年上升，是人类死亡的主要原因，也是目前中国乃至全球最严重的公共卫生问题之一。传统的癌症治疗方式包括手术治疗、化疗、放疗，但它们都存在一定的缺点，如易复发和转移、毒副作用大等。因此，发展新型、高效的肿瘤治疗方法迫在眉睫。近年来，一种新兴的肿瘤治疗手段——免疫治疗，被科学家们认为是最有潜力且最有效的治愈肿瘤的方法之一。免疫治疗是一种通过调动患者自身的免疫系统，增强患者自身的抗肿瘤免疫能力从而杀死肿瘤细胞并遏制肿瘤生长，最终达到治疗肿瘤目的的治疗方法，其具有不良反应小、可有效预防肿瘤的复发和转移等优点。

为了生存和生长，肿瘤细胞采用不同策略抑制人体的免疫系统，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存，达到免疫逃逸的目的。为了减少肿瘤的免疫逃逸，免疫检查点阻断（ICB）疗法应运而生，是目前最受关注的一种免疫治疗方法。程序性死亡受体-配体1（PD-L1）或程序性死亡受体-1（PD-1）的ICB疗法被认为是恢复T细胞杀死肿瘤细胞能力的一种有效途径。然而，用于ICB疗法的常规的免疫检查点抑制剂通常存在免疫应答率低（20-30％）和治疗费用高等缺点。近年来，通过RNA干扰（RNA interference, RNAi）技术对T细胞或肿瘤细胞进行基因改造以降低免疫检查点分子的表达备受人们关注，例如采用小干扰RNA（Small interfering RNA, siRNA）沉默肿瘤细胞中的PD-L1基因，以维持长期的ICB治疗并防止肿瘤复发和转移。然而，基因治疗的实现依赖于安全、高效的基因传递载体，传统的病毒载体由于免疫原性和致癌性等问题限制了它的广泛应用。

非病毒载体由于具有低毒性、低免疫原性和高基因装载量等特点而备受关注。最近，史向阳教授课题组在基于免疫检查点阻断的肿瘤免疫治疗领域取得重要进展。研究团队以表面可多功能化定制修饰的聚酰胺-胺（PAMAM）树状大分子为基础平台，在其表面部分修饰甲氧基聚乙二醇（mPEG），然后在其内部空腔包裹金纳米颗粒，最终标记荧光胺，制备得到了包裹金纳米颗粒的功能化树状大分子纳米平台{(Au⁰)₂₅-G5.NH₂-mPEG-F} DENPs（Au DENPs），Au DENPs被用为载体负载PD-L1 siRNA（siPD-L1）实现了基于ICB的肿瘤免疫治疗。研究结果显示：该Au DENPs具有良好的水溶液分散性和胶体稳定性；与siPD-L1复合后具有良好的细胞相容性和有效的基因传递性能；通过功能化的Au DENPs将siPD-L1传递至肿瘤细胞可有效沉默PD-L1蛋白的表达。体内异种移植黑色素瘤小鼠肿瘤模型研究发现，通过瘤内注射Au DENPs/siPD-L1复合物可实现肿瘤生长的有效抑制，引起肿瘤细胞的凋亡与坏死。蛋白免疫印迹实验结果表明，肿瘤细胞表面PD-L1蛋白的表达敲除率高达59%，酶联免疫吸附、免疫荧光染色及流式细胞仪实验结果验证了在浸润的肿瘤组织和脾脏中分布了大量的CD8⁺和CD4⁺ T细胞，充分地证实了Au DENPs/siPD-L1复合物可以成功诱导小鼠的免疫响应，且其抑制肿瘤效率及免疫响应都远高于商业来源的PD-L1抗体。本工作研发的功能化树状大分子纳米平台有望通过siPD-L1实现基于ICB的肿瘤免疫治疗，或联合其它肿瘤治疗方法进一步增强肿瘤的治疗效果。

图1. Au DENPs/ siPD-L1复合物的制备及其对基于免疫检查点阻断实现肿瘤免疫治疗的示意图。

以上研究成果以（Gene silencing-mediated immune checkpoint blockade for tumor therapy boosted by dendrimer-entrapped gold nanoparticles）为题，发表于Science China Materials (DOI: 10.1007/s40843-020-1591-1)。东华大学化学化工与生物工程学院硕士生薛雪为第一作者，史向阳教授为通讯作者。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委和上海市科委优秀学术带头人项目的资助。

全文链接：

http://engine.scichina.com/doi/10.1007/s40843-020-1591-1

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