中山大学邓文斌、高理钱《ACS AMI》：超短肽复合水凝胶用于药物缓释与促进糖尿病伤口愈合

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多肽水凝胶是一种由多肽在水中自组装形成三维网络结构的生物大分子材料，具有良好的生物相容性；其组成成分是氨基酸，它们在结构和功能方面具有独特的优势。近年来，多肽水凝胶被广泛用于生物医学应用的多个领域，包括抗癌和干细胞生长的三维骨架等。然而，多肽/透明质酸多糖(Hyaluronic acid, HA)复合水凝胶在糖尿病慢性伤口愈合中的应用探索仍然非常稀少或没有。

近期，中山大学邓文斌团队和高理钱课题组在可注射短肽/多糖复合水凝胶的设计与应用方面取得新进展，设计和制备出了一种可注射的超短肽和透明质酸组成的新型复合水凝胶，搭载姜黄素后可实现持续释放，并用于促进糖尿病慢性伤口愈合。这种水凝胶合成方便，强度适中，具有良好的生物相容性。这项工作成果表明，他们开发的这类多肽/多糖复合水凝胶在药物缓释与伤口愈合中有较好的应用潜力，并且可以为新型合成生物材料的设计提供思路，用于未来的其他生物医学领域。
相关成果以标题为“Ultrashort Peptides and Hyaluronic Acid-Based Injectable Composite Hydrogels for Sustained Drug Release and Chronic Diabetic Wound Healing”发表在专业高水平期刊ACS Applied Materials & Interfaces上。通讯作者为中山大学药学院(深圳)的邓文斌教授和高理钱副教授；中山大学药学院(深圳)硕士生王凌（已毕业）、硕士生李晶(已毕业)、博士生熊月、副研究员吴沂航老师和杨芬老师为论文共同第一作者，副研究员郭莹老师和博士生陈钊麟也参与了这项工作。 在实验设计上，研究团队将透明质酸与一系列由不同芳香基团修饰的超短肽二苯丙氨酸 (FF) 衍生物通过一步制备法得到不同的短肽复合水凝胶。结果显示，苯（B）、萘（N）和芘（P）修饰的二肽衍生物可在HA溶液中自组装形成复合水凝胶，内部结构分布均匀，力学性能良好，可注射性能显著提高。其中，萘修饰的FF与HA形成的复合水凝胶（N-FF/HA）在体外试验中表现出良好的生物相容性，内部具有由纳米纤维组成的蜂窝网络结构，在包裹抗炎药物姜黄素后的药物缓释能力显著增加，并可在链脲佐菌素诱导的I 型糖尿病小鼠模型中促进慢性伤口愈合（图1A）。 
图1.  (A) 课题设计示意图；(B) 不同短肽结构；(C) 透明质酸(HA)的结构。
其次，研究团队采用一步反应法将R-FF-OH多肽衍生物分别在溶剂水或透明质酸水溶液中通过自组装形成相应的水凝胶或复合水凝胶，并通过倒置法验证水凝胶的形成。同时，将所得的水凝胶通过持续升温实验探究水凝胶的温变性能。结果如表1所示，所得水凝胶及复合水凝胶都具有良好的热稳定性。
表1.  FF水凝胶（0.2 wt %）的物理性质a: the gel–sol transition temperature, is determined by tilting the vials for 1 min.b: no gel, the hydrogel is not formed.

然后，为了对所得水凝胶进一步进行内部结构的表征，他们分别开展了透射和扫描电镜相关实验。透射电镜(TEM)表征结果显示水凝胶内部结构均呈现出物理交联的纤维网络结构，扫描电镜 (SEM)表征结果发现未复合的单一水凝胶和含有 HA 的复合水凝胶具有不同表面形态。其中，对于N-FF水凝胶而言，SEM 图像显示出片状结构，而 N-FF/HA 复合水凝胶具有交联的网络微孔结构，这可能是水凝胶复合后药物缓释能力提高的原因。不仅如此，他们通过流变分析其弹性模量发现N、B修饰的FF水凝胶复合后仍具有良好的力学性能，其中N-FF/HA在低浓度下表现出比其他水凝胶更好的力学性能(图2)。
 
图2. 水凝胶的形态: (A)自组装纳米纤维的TEM图片; (B)不同水凝胶的SEM图像。
接下来，研究团队主要对N-FF/HA复合水凝胶进行进一步的机械强度、生物相容性以及载药能力等方面进行了进一步探究。实验结果显示，增加短肽与HA的百分比可以影响复合水凝胶的机械强度和生物相容性，而比例为1:4 的N-FF/HA水凝胶具有更好的生物相容性。另外，可注射性实验结果表明了N-FF与HA复合后显著提高了水凝胶的可注射性，这体现了复合水凝胶的自愈合能力，可以为原位组织再生提供潜在的支架，应用于体内局部给药。通过搭载不同浓度的药物，他们验证了复合水凝胶N-FF/HA的灵活载药能力，体外药物释放实验也表明N-FF/HA-Cur能在较长时间内以较慢的速度持续释放药物(姜黄素)(图3)。
 
图3. 复合水凝胶N-FF/HA。
为了进一步探索复合水凝胶在生物医学领域的应用，研究团队开展了相关的细胞和糖尿病慢性皮肤伤口愈合动物实验。研究团队先开展了体外活死细胞染色实验及CCK-8实验，结果显示复合水凝胶N-FF/HA具有良好的生物相容性；然后，研究团队先使用链脲佐菌素诱导构建I型糖尿病小鼠模型，然后进一步构建小鼠全层皮肤损伤模型用于探究复合水凝胶N-FF/HA搭载姜黄素对糖尿病皮肤损伤的治疗作用。研究结果表明，N-FF/HA-Cur 复合载药水凝胶通过改善表皮再生、胶原蛋白沉积、细胞迁移和血管生成的综合作用有效促进了糖尿病慢性皮肤损伤的愈合(图4)。
图4. 水凝胶载药治疗I型糖尿病皮肤损伤。

作者简介

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中山大学药学院(深圳)邓文斌团队简介

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邓文斌课题组   

           
邓文斌教授

邓文斌团队主要研究方向为神经胶质细胞及干细胞分化在神经退行性疾病中相关应用研究、创新药物研发和生物材料在医学中应用等交叉学科前沿研究。课题组近些年在Nat Commun、Nat Rev Neurol、Cell Stem Cell、EMBO Mol Med、Proc Natl Acad Sci USA、Cell Report、ACS Appl Mater Interfaces、Acta Biomaterialia等国际高水平期刊发表SCI论文100多篇; 申请国际/中国发明专利近20项; 主持国家级高端引进人才计划项目、国自然面上项目、深圳市科技计划孔雀团队项目、广州市民生科技攻关计划、中山大学重大项目培育专项和中山大学重大科技项目前瞻培育专项、中山大学“百人计划领军人才计划”等多个基金项目；硕士生王凌自2017年入学，为2020届已毕业硕士研究生；硕士生李晶自2018年入学，为2021届已毕业硕士研究生；博士生熊月自2020年入学，为在读博士研究生；吴沂航老师和郭莹老师2017年加入中山大学，为中山大学特聘副研究员；博士生陈钊麟自2019年入学，为在读博士研究生。
中山大学药学院(深圳)高理钱课题组简介
中山大学高理钱课题组

高理钱副教授
高理钱课题组主要研究方向为药物化学、化学生物学、高通量药物筛选和创新药物研发和生物材料等交叉学科前沿研究。课题组近些年在Chem Soc Rev、Nano Today、J. Med. Chem、ACS Appl Mater Interfaces、Acta Biomaterialia和Eur J Med Chem等国际高水平期刊发表SCI论文50多篇; 申请中国发明/实用新型专利共12项; 入选ESI高被引论文3篇; 主持国自然面上项目、国自然应急项目、深圳市科创委自由探索项目和中山大学“百人计划”项目等多个基金项目；杨芬老师自2019年加入中山大学，为中山大学特聘副研究员，已在国际主流期刊发表高水平论文20多篇，申请专利若干，曾参与完成了多项国家973和省部级科研课题。
原文链接：

Ling Wang, Jing Li, Yue Xiong, Yihang Wu, Fen Yang, Ying Guo, Zhaolin Chen, Liqian Gao* and Wenbin Deng*, “Ultrashort Peptides and Hyaluronic Acid-Based Injectable Composite Hydrogels for Sustained Drug Release and Chronic Diabetic Wound Healing”, ACS Appl. Mater. Interfaces (2021), DOI:10.1021/acsami.1c16738.
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.1c16738

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