南开张新歌教授和浙大张鹏研究员 Biomaterials：聚合体PD-L1阻断纳米颗粒用于肿瘤光热-免疫治疗

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Schematic illustration of the design and mechanism of the IR780 loaded polymeric PD-1 blockade nanoparticles (aNP@IR780). (a) The nanoparticles were prepared by self-assembly of PEG-PLGA in the presence of IR780, followed by surface conjugation of PD-L1 antagonist peptides. (b) aNP@IR780 NPs accumulate at tumor site and eradicate cancer cells via photothermal effect upon NIR irradiation. The treated cells undergo immunogenic cell death, releasing tumor antigens and dangerous signals, followed by activating the anti-tumor immunity. The NPs also block the PD-1/PD-L1 pathway, facilitating the anti-tumor immune response.

免疫检查点抑制剂，如阻断PD-1/PD-L1通路的抗体等，是治疗转移性癌症的有效方法之一，但目前它们的治疗应答率往往很低。此外，将单克隆抗体作为检查点抑制剂也存在很多的缺陷。本文开发了一种具有PD-L1阻断能力的全合成纳米颗粒以用于癌症光热-免疫治疗。该聚合体纳米颗粒可将光热治疗、抗肿瘤免疫和PD-1/PD-L1阻断整合在单个系统中，进而增强抗肿瘤疗效。PEG 多肽纳米颗粒作为长循环底物，表面偶联的 PD-L1 拮抗肽具有 阻断免疫检查点和靶向 CT26 肿瘤的双重作用。在CT26双侧肿瘤模型中，静脉注射纳米颗粒后其会在肿瘤部位积聚并介导产生显著的光热效应，诱导免疫原性细胞死亡(ICD)（图1），进而在消除原发肿瘤的同时引发强烈的抗肿瘤免疫（图2）。

Fig. 1. Determination of immunogenic cell death (ICD) of the CT26 cells in vitro induced by PTT. (a) CLSM images (scale bar: 25 μm) and (b–d) flow cytometric examination of CRT exposure on the surface of CT26 cells. GMFI, geometric mean fluorescence intensity. (e) Quantitative examination of HMGB1 release and (f) intracellular ATP in the treated CT26 tumor cells.

Fig. 2. T cell infiltration in the tumors after treatment. (a,b) Flow cytometry analysis of CD4⁺ and CD8⁺ T cells gated on CD3⁺ cells within the primary tumors (a) and distant tumors (b) post the indicated treatments. (c–f) Quantification of the CD4⁺ (c,e) and CD8⁺ (d,f) T cells within primary tumors (c,d) and distant tumors (e, f). (g) Representative immunofluorescence images of distant tumors showing CD4⁺ (red), CD8⁺ T cells (green) and (h) Foxp3⁺ T cells (red) after treatment, scale bar: 100 μm.

实验结果表明，由于全身性抗肿瘤免疫激活和PD-L1阻断的协同作用，未治疗的远端肿瘤的生长同样受到抑制。综上所述，通过避免抗体相关不良反应和设计光热分子的靶向递送，设计的策略要优于目前传统的治疗方式 （单克隆抗体或仅光热治疗剂）。该纳米颗粒的设计思路和治疗方案具有更好的疗效和安全性，为治疗转移性癌症提供了一种简单有效的新方法。南开大学化学学院的博士生余云健、李洁和宋博艺为该文章的共同第一作者，南开大学化学学院张新歌教授和浙江大学高分子系张鹏研究员为该文章的共同通讯作者。

该研究得到了国家自然科学基金委（21975133, 21774062）和浙江大学科研启动基金的支持。

原文信息：

Yunjian Yu#, Jie Li#, Boyi Song#, Zhuang Ma, Yufei Zhang, Haonan Sun, Xiaosong Wei, Yayun Bai, Xueguang Lu, Peng Zhang*, Xinge Zhang*. Polymeric PD-L1 blockade nanoparticles for cancer photothermal-immunotherapy.Biomaterials 2021, DOI: 10.1016/j.biomaterials.2021.121312.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961221006682

作者简介：

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南开大学化学学院张新歌教授：博导，近年来主要从事专一性识别荧光功能材料、有机/无机杂化抗菌材料、生物响应性药物控释载体的设计、制备及其在重大感染性疾病中的应用研究。相关研究申请专利一项，出版专著1部(参编)，以第一作者或通讯作者在Adv. Mater., Biomaterials, Bioact. Mater., Chem. Eng. J., Chem. Sci., Chem. Mater., Chem. Commun., Control. Release, ACS Appl. Mater. Interfaces, Biomacromolecules, Acta Biomater.等国际期刊发表SCI论文100余篇，其中影响因子>10有10篇，>5有40余篇；被引用2733次，h因子34。目前担任“SRNMedicinal Chermisty”编委, J. Am. Chem. Soc., Adv. Mater, Adv. Funct. Mater, Small, Biomaterials, Biomacromolecules, Mol. Pharm., Nanomedicine, ACS Appl. Mater. Inter., J. Control. Release等国际知名期刊审稿人。

浙江大学高分子系张鹏研究员：美国华盛顿大学博士，麻省理工学院Robert Langer课题组博士后，现任浙江大学百人计划研究员，博士生导师。长期从事高分子生物材料、免疫工程和大分子生物医药的研究，旨在通过融合材料学、免疫学、基因工程技术、计算科学、化学及工程方法开发新型大分子药物及医疗器械。张鹏博士至今已在Sci. Transl. Med.、PNAS、Nat. Commun.、Adv. Mater.、Angew. Chem.等期刊发表学术论文40余篇，总引次数大于4000次，h因子28，并参与了国际生物材料领域最具影响力的专著之一Biomaterial Science 4th Edition章节的撰写。

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