浙江大学周民团队/华南理工大学唐本忠团队《Nat. Commun.》：聚集诱导发光AIE材料荧光手术导航大动物临床前研究

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近年来，聚集诱导发光AIE发光体(AIEgens) 研究受到了人们的广泛关注，在生物成像和疾病治疗诊断学方面更是取得了长足的进展。然而，大多数AIEgens应用仅限于体外测定和小动物（如小鼠和大鼠），由于种间差异，这强烈限制了AIEgens 的临床转化。非人类灵长类动物模型在确定纳米探针用于生物医学应用及其最终临床转化的风险和益处方面发挥着重要作用。因此，在真正转化之前，迫切需要对在基因组学、解剖学、生理功能和遗传特征上与人类具有相似性的物种（例如非人灵长类恒河猴）进行临床前研究。

近日，浙江大学周民教授和华南理工大学/香港科技大学唐本忠院士等人通过从小动物（例如小鼠和兔子）到恒河猴模型，对利用AIEgens进行光学成像引导的外科手术进行了系统和多方面的演示。研究者利用Folic-AIEgen实现小鼠、兔、恒河猴多种动物模型的前哨淋巴结(SLNs)活检，并对腹膜播散性的微小SKOV3和Hela肿瘤进行指导切除。结果表明，Folic-AIEgen可作为一种高效、便捷的荧光探针，对SLNs及微小肿瘤进行精确检测。该临床前研究工作将大大加快AIEgens的临床转化过程(图1)。

图1. AIEgens 从实验台到病床示意图

在裸鼠模型中研究了Folic-AIEgen介导的荧光手术导航在紫外光照射下实时检测和切除SLNs的可行性(图2a)。将Folic-AIEgen皮下注射至裸鼠前爪肉垫，暴露腘窝淋巴结区域，实时观察淋巴回流。注射后，Folic-AIEgen进入淋巴管，然后进入连结的腘窝淋巴结。注射后30秒左右，在365nm紫外光照射下，淋巴管和腋窝SLN荧光逐渐清晰可见 (图2b, i&ii)。Folic-AIEgen在紫外线照射下能产生强烈且稳定的荧光，可实时引导SLN的准确、完整切除(图2b, iii)。SLN具有明显增强的荧光信号，约为对侧LNs的4倍(P < 0.001)(图2c, d)。兔腋窝的LNs，分为许多簇，嵌在脂肪中，大大增加了SLNs定位手术切除的难度。为了进一步证明Folic-AIEgen的荧光可视化在手术导航中的可靠性，他们在兔模型中进行了实时SLN检测和切除(图2e)。皮下给药后，在365 nm紫外光照射下，在乳头周围沿淋巴管立即能观察到Folic-AIEgen的强荧光信号(图2f, i-iii)。注射后3 min, Folic-AIEgen的荧光进一步照亮淋巴管，而连接处的SLNs无法识别，隐藏在脂肪组织中。随后，在紫外光照射下继续追踪Folic-AIEgen荧光，可以准确识别、切除SLN(图2f, iv-vi)。与对侧LN相比，SLN中有更强的荧光信号(图2g, h)。此外，Folic-AIEgen在淋巴系统内具有良好的流动性，能在SLN中分布均匀。更重要的是， Folic-AIEgen的广泛分布并没有引起SLN组织的形态学改变，表明Folic-AIEgen具有较高的生物相容性(图2h)。

图2. 基于folic-AIEgen 的荧光手术导航用于对裸鼠和兔动物模型SLNs活检

目前，纳米材料被广泛设计用于外科手术，但很少在大型动物，如非人灵长类动物中进行综合评估。鉴于恒河猴与人类有许多相似之处，对恒河猴的临床前研究对于纳米材料的临床评估和临床转化至关重要。值得注意的是，恒河猴具有复杂的解剖结构，包括腋窝内众多大小不等的淋巴结，这与老鼠和兔子完全不同。因此，他们在恒河猴模型中进一步研究了基于Folic-AIEgen的荧光手术导航用于SLNs活检的可行性和可重复性(图3a)。在恒河猴右侧乳晕皮下注射Folic-AIEgen (图3b, i&ii)，在注射后约2 min，在淋巴管中可以观察到Folic-AIEgen的荧光(图3b, iii)，之后Folic-AIEgen快速流动，在15 min内停留在SLN处，与大多数SLN示踪剂相比，Folic-AIEgen在SLN内的保留时间更长，这有效地提高了SLN活检的准确性和重复性。此外，Folic-AIEgen提供的时间间隔也为外科医生通过荧光信号定位和切除LNs提供了足够的时间。在紫外光激发的黄色荧光引导下，能SLN切除(图3b, v)。切除后，荧光信号消失，表明SLN已成功从局部淋巴系统中切除(图3b, vi-viii)。在切除的SLN中可以观察到强烈的荧光信号，而在相邻的LN中没有检测到明显的荧光(图3c-e)。与上述结果一致，Folic-AIEgen未导致SLN组织发生任何形态学改变，表明其具有良好的生物相容性(图3e)。

图3. 基于Folic-AIEgen 的荧光手术导航用于恒河猴的SLNs活检

综上所述，本研究报告了AIEgen的简易制备及其在荧光手术导航中的多功能应用。利用稳定的荧光和合适的尺寸，AIEgen已成功用于从小鼠到非人灵长类恒河猴的前哨淋巴结的灵敏检测和精确定位。研究结果表明，AIEgen 可以作为一种有效且方便的荧光探针用于前哨淋巴结活检和精确检测微小肿瘤。该工作为非人类灵长类动物的临床前研究提供了有价值的数据，这将极大地促进基于AIE的发光探针在临床转化中的进一步发展。

原文信息：Aggregation-induced emission luminogens for image-guided surgery in non-human primates, Nature Communications, volume 12, Article number: 6485 (2021)

论文链接： 

https://www.nature.com/articles/s41467-021-26417-2

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