四川大学万乾炳教授和高会乐教授课题组 Small：构建pH响应可聚集银纳米粒用于靶向治疗细菌感染性疾病

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耐药菌感染的治疗是全球面临的巨大挑战。银纳米材料因其广谱抗菌及不易导致细菌产生耐药的特性，成为目前研究范围最广的抗菌剂。粒径大小是决定纳米材料功能的关键因素之一。通常，小粒径纳米粒具有优异的穿透能力，可以到达细菌生物膜的深处，这对于纳米材料的抗菌性能非常重要。同时，小粒径Ag NPs的比表面积较大，有利于Ag⁺的释放。然而，小粒径纳米粒在体内易发生非特异性分布，存在安全隐患。相比之下，大粒径纳米粒表现出较长的组织保留能力和较慢的胞吐率，这两点都是实现长期有效抗菌治疗的理想条件。因此，如何最大限度地发挥Ag NPs的优势，巧妙地结合小粒径纳米粒与大粒径纳米粒的特点，是成功构建具有理想生物相容性的抗菌纳米材料的关键因素。

近日，四川大学华西口腔医学院万乾炳教授、裴锡波副教授与四川大学华西药学院高会乐教授团队合作在 Small（IF: 13.281）上发表了题为“pH-Triggered Size-Tunable Silver Nanoparticles: Targeted Aggregation for Effective Bacterial Infection Therapy”的论文。该研究分别将11个氨基酸构成的多肽（peptide）和2-氰基-6-氨基苯并噻唑（CABT）分别接枝至聚乙二醇化的Ag NPs，合成pH响应性银纳米粒Ag-peptide NPs和可聚集银纳米粒Ag-CABT NPs，二者共同合成了pH响应可聚集银纳米粒，Ag-P&C NPs。其中，Ag-peptide NPs上的多肽序列为-Lys-Arg₄-Gly-His₄-Cys-。中性环境中，因多肽上精氨酸（Arg）侧链与组氨酸（His）侧链之间的氢键作用力而弯曲折叠，将多肽末端的半胱氨酸（Cys）保护在纳米体系内部。而当纳米粒到达细菌生物膜区域时，酸性环境可使His侧链发生质子化，实现电荷翻转。此设计的目的有二：①由于微生物表面的负电性，带正电荷的多肽利于纳米材料靶向聚集于细菌表面，降低小粒径纳米粒发生非特异性分布的风险；② Arg侧链与His侧链因均带正电荷而相互排斥，使折叠成U型的肽链伸直，末端暴露出Cys的1,2-硫代氨基，此时可以与可聚集银纳米粒（Ag-CABT NPs）上的2-氰基-6-氨基苯并噻唑发生一键环加成反应，导致银纳米粒发生pH响应性聚集。该研究通过一系列体外实验证实：Ag-P&C NPs具有良好的细菌生物膜的穿透能力，可靶向聚集于细菌表面，并能够大量蓄积、滞留在细菌生物膜中，有效抑制细菌生物膜的形成。同时，构建MRSA感染的大鼠皮肤缺损模型、大鼠股骨去污种植体植入模型以及实验性牙周炎模型，均证实pH响应性自聚集银纳米粒Ag-P&C NPs可以在伤口、种植体、牙周等复杂的疾病情况下发挥快速杀菌，有效清除细菌生物膜，干预炎症的发生发展。本研究构建的pH响应性自聚集银纳米粒Ag-P&C NPs为无抗生素抗菌策略提供了新的思路，且在耐药菌感染性伤口的治疗中显示出较大潜力。本文要点：1）Ag-P&C NPs可以在酸性条件下，发生聚集，实现粒径由小到大的变化。
2）pH响应性自聚集纳米粒Ag-P&C NPs可以在MRSA和E. coli表面发生靶向的自聚集，可以实现在细菌体内的蓄积，导致细菌胞内物质分布不均，出现结构塌陷，甚至明显皱缩。
3）pH响应性自聚集银纳米粒Ag-P&C NPs可以有效清除污染种植体表面的细菌生物膜，且去污处理后的种植体拥有良好的成骨、成血管能力。
该项工作得到了国家自然基金等的资助，四川大学华西口腔医学院19级博士研究生程馨霆和裴锡波副教授为共同第一作者，四川大学华西药学院高会乐教授以及四川大学华西口腔医学院万乾炳教授、裴锡波副教授为共同通讯作者。原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202200915

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