南京大学蒋锡群教授团队 Adv. Mater.：调控HER家族受体抑制肿瘤的生长和转移

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表皮生长因子（HER）家族的过表达与乳腺癌的发生、发展、转移和耐药过程密切相关，其中HER2在超过20%的乳腺癌细胞表面过表达。多年来，针对HER2靶向疗法的药物包括酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和抗体药物偶联体（ADC）等取得了良好的治疗效果，但是更多的证据表明，由于HER家族，包括HER1、HER2、HER3和HER4之间信号网络的相关作用以及和其它分子如整合素的协同作用，HER2单一靶向的治疗效果被极大地限制。因此，开发新型多靶点特异性药物是克服药物响应率低、肿瘤耐药等问题的重要策略。

传统的ADC药物基于全长抗体，药物尺寸较大，在实体瘤中的渗透性较差，而且设计构建双/多特异性抗体的挑战较大。近些年来发展的多肽-药物偶联体（PDC）以多肽分子代替传统抗体，缩小了药物尺寸，增加了药物的渗透性能，但是药物的组织特异性较差，同时体内循环时间较短。针对这些问题，作者团队在前期的研究中提出了重组蛋白药物偶联体（RPDC）的概念（Adv. Mater. 2022, 34, 2109376, doi: 10.1002/adma.202109376）。与传统的ADC药物相比，RPDC的分子尺寸较小，穿透性能较好。另一方面，与PDC药物相比，RPDC的分子尺寸增加，药代动力学行为改善。同时多重靶向的设计使得RPDC药物的靶向特异性提升，显著改善药物的治疗效果。

近日，蒋锡群教授团队提出了一种调控HER家族受体抑制肿瘤生长和转移的策略。他们利用基因工程的方法，将表皮生长因子受体2（HER2）的纳米抗体和整合素的多肽配体RGD融合，构建了一种可以同时靶向HER2和整合素α_vβ₃两种受体的重组蛋白（RP-HI）和重组蛋白药物偶联体（RPDC-HI）。通过同时阻断肿瘤细胞表面过表达的HER家族和整合素受体，实现了对HER家族及其下游信号的调控，降低了细胞表面EGFR、HER2、HER3和HER4四种受体的表达，阻断了下游PI3K-AKT、SRC的信号传导，显著缩小了肿瘤体积，并抑制了肿瘤转移，最大达到了97.5%的肿瘤抑制率。

图1. （a）RPDC-HI、RPDC-H和RPDC-I的结构示意图，（b-c）RPDC-HI、RPDC-H和RPDC-I与MCF-7细胞孵育2 h以后细胞摄取的CLSM图像以及细胞核中药物的累积量的半定量分析（b）和细胞中药物累积量的流式定量分析（c），（d-e）RPDC-HI、RPDC-H和RPDC-I与MCF-7细胞孵育4 h以后细胞摄取的CLSM图像以及细胞核中药物的累积量的半定量分析（d）和细胞中药物累积量的流式定量分析（e），（f）DOX和不同RP、RPDC对MCF-7细胞的IC₅₀值。
图2. （a-d）不同的RPDCs在MCF-7三维肿瘤细胞球中的渗透情况，（e，f）与裸药DOX相比，不同的RPDCs在大面积的肿瘤组织中的渗透情况。
图3. （a）qRT-PCR显示RP-HI对HER受体的mRNA表达水平的调控，（b，c）WB分析RP-HI对HER受体的蛋白表达调控情况，统计结果由ImageJ分析得到，（d-g）免疫染色评估RP-HI处理后的细胞表面的HER受体的含量。
图4. （a-c）不同RPDC于裸药阿霉素在相同剂量(5 mg kg^-1)条件下的肿瘤抑制情况，（d-f）提高注射剂量(10 mg kg^-1)后的RPDC-HI显著缩小肿瘤体积，（g）不同处理条件下，肝肺组织中肿瘤细胞的转移灶以及脾脏的肿大情况。

上述相关成果已以“Cascade Downregulation of HER Family by a Dual-Targeted Recombinant Protein-Drug Conjugate to Inhibit Tumor Growth and Metastasis”为题在线发表在Advanced Materials刊物上（DOI:10.1002/adma.202201558），南京大学博士生袁洋为第一作者，蒋锡群教授和陈伟芝副研究员为共同通讯作者，埃默里大学的毛辉教授对该项工作给与了帮助。该工作获得了国家自然科学基金和江苏省自然科学基金的资助。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202201558

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