上海交大刘尽尧团队 Sci. Adv.：噬菌体表面涂层赋予胞内菌清除能力

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裂解型噬菌体作为抗菌治疗有着悠久的历史。1915年，英国病理学家Frederick Twort首次发现噬菌体裂解细菌的现象，紧接着在1917年，法裔加拿大微生物学家Félix d'Hérelle分离出志贺氏菌的噬菌体并且为其正式命名为“Bacteriophage”，此后噬菌体用于抗菌的研究便如火如荼地开展起来，直至抗生素的问世。近年来，抗生素耐药成为了细菌感染后的巨大隐患。由于其特异性抗菌性能，针对抗生素耐药菌的噬菌体又重新回到人们的视野中。然而，致病菌往往能够入侵真核细胞，通过抑制细胞凋亡、自噬、内体形成以及吞噬溶酶体的成熟和酸化等来抵抗宿主细胞的防御机制，从而形成非复制型持久性感染并且可在细胞内恢复增殖，最终导致多重耐药和复发感染。噬菌体因为无法在进入细胞的同时保持感染活性，所以不能很好地清除胞内细菌。针对这些问题，上海交通大学分子医学研究院刘尽尧团队开发了一种噬菌体头部选择性涂层策略（给噬菌体带上“头盔”），即用阳离子聚合物聚乙烯亚胺（PEI）对从医院污水中分离得到的沙门氏菌特异性噬菌体（命名为N2）进行了头部包裹，具体是利用正电性PEI与负电性噬菌体头部之前的静电相互作用，得到头部涂层的噬菌体PEI@P。该修饰方法简单、可控，并且不影响噬菌体尾部对细菌的结合能力，即杀菌能力。所得到的PEI@P不仅增加了其进入细胞的能力，还能赋予其内含体-溶酶体逃逸的能力，进而有效清除胞内菌。

本方法适用于修饰有尾型噬菌体，利用的原理是有尾型噬菌体的头部和尾部之间的电荷差异。经过体内和体外动物感染模型的验证，PEI@P能够有效清除胞内菌。口服给药后，能显著清除定植于小肠壁的致病性沙门氏菌，并且在小鼠模型中发现PEI@P能大幅度减少沙门氏菌在远端肝脏和脾脏等器官的转移量，可为细菌感染的治疗提供新途径。

相关研究工作以“Nanocapping-enabled charge reversal generates cell-enterable endosomal-escapable bacteriophages for intracellular pathogen inhibition”为题发表于Science Advances。课题组孟露直博生为该论文第一作者，颜德岳院士和庞燕教授为共同通讯作者。该工作得到科技部重点研发计划课题、国家自然科学基金委面上项目、上海市探索者计划等支持。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq2005

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