西南交大周绍兵教授、郭星教授《Adv. Funct. Mater.》：棒状纳米颗粒通过阻断中性粒细胞浸润缺血大脑缓解再灌注损伤

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中风发生后，死亡的神经元通过释放趋化因子和损伤相关分子模式（DMAPs）激活并招募中性粒细胞到达损伤大脑，被募集的中性粒细胞通过表面整合素Mβ2（MAC1）与内皮细胞间粘附分子 1（ICAM1）相互作用，采用滚动、黏附、爬行的方式主动向内皮细胞间的内皮连接处移动，最终迁移进入血脑屏障（BBB）。中性粒细胞在脑内会进一步促进炎症的发生，并加重缺血性脑卒中发生后的再灌注损伤，因此阻断中性粒细胞向缺血区域的浸润可能是中风治疗的潜在途径。

近期，西南交通大学医学院（生物医学工程研究院）周绍兵教授和郭星教授开发了一系列具有不同纵横比（AR）的棒状聚乳酸-聚乙醇酸（PLGA）纳米颗粒，通过筛选获得具有最高中性粒细胞靶向性的载体参数，并搭载脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂白皮衫醇（图1）。这一棒状载药颗粒可通过降低中性粒细胞Syk信号通路干预中性粒细胞与炎症内皮细胞的相互作用，从而阻断中性粒细胞入脑。此外，即使一小部分携带载药颗粒的中性粒细胞进入脑内，其释放的白皮衫醇也能通过抑制小胶质细胞的Syk信号减轻神经炎症。该策略为缺血性中风的治疗提供了新的研究思路。

图1 棒状纳米颗粒通过阻断中性粒细胞浸润缺血大脑缓解再灌注损伤

将不同AR的纳米颗粒分别与中性粒细胞和巨噬细胞培养，通过共聚焦发现中性粒细胞对AR5纳米颗粒的吞噬率最高（图2），而巨噬细胞对纳米颗粒的摄取不受形貌影响，随后分别将不同的纳米颗粒注射入大脑中动脉闭塞（MCAO）模型小鼠体内，取全血通过流式细胞议检测血液中两种细胞对纳米颗粒的竞争吞噬情况，结果仍然是AR5纳米颗粒具有显著较高的中性粒细胞选择性。

图2 AR5棒状PLGA纳米颗粒具有最高的中性粒细胞靶向性

以AR5纳米颗粒作为载体材料装载白皮衫醇（Pic@AR5）在小鼠体内验证Pic@AR5能否有效阻断中性粒细胞向缺血大脑的浸润（图3）。首先采用免疫荧光染色，分别对中性粒细胞、血管、星形胶质细胞进行标记，从叠加荧光来看，小鼠发生中风后脑内中性粒细胞数量明显增多，而经Pic@AR5治疗能够在很大程度上减少其在炎症部位的聚集。通过流式细胞仪定量检测发现，Pic@AR5可以减少脑内一半数量的中性粒细胞。采用双光子显微镜实时监测损伤大脑内中性粒细胞的浸润情况，同样也能观察到Pic@AR5治疗后的小鼠脑内，中性粒细胞主要分布在血管内，只有少量能够穿透BBB进入脑实质。以上结果说明Pic@AR5可以有效阻断中性粒细胞对内皮细胞的粘附，抑制中性粒细胞向缺血大脑的浸润。

图3 Pic@AR5有效阻断中性粒细胞穿透BBB，减少脑内浸润

研究结果发表于Adv. Funct. Mater.2023, 2212326。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202212326

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