澳门大学代云路课题组《Adv. Sci.》：自降解纳米凝胶通过药物再利用策略重塑肿瘤微环境以重新激活CD8⁺ T细胞

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CD8⁺ T细胞因其强大的肿瘤杀伤能力而成为肿瘤免疫学研究的热点。大量证据表明，癌症免疫疗法的成功需要 CD8⁺ T 细胞的浸润和激活。然而，许多患者无法从当前的癌症免疫疗法中获益，因为免疫抑制性肿瘤微环境 (TME) 导致 CD8⁺ T 细胞缺乏抗肿瘤免疫反应。因此，恢复免疫抑制性 TME 以重新激活细胞毒性 CD8⁺ T 细胞的治疗策略可能会增强当前癌症免疫疗法的治疗效果。

近日，澳门大学代云路团队设计了一种肿瘤微环境响应的纳米凝胶（PMI nanogels）。基于药物再利用策略，材料携带了咪喹莫特（Imi）和二甲双胍（Met）作为免疫调节剂，通过激活先天传感通路和靶向免疫抑制因子来重塑 TME，包括1）促进树突状细胞成熟，2）复极化M2样肿瘤相关巨噬细胞，以及 3）下调PD-L1表达。最终，PMI 纳米凝胶重塑了免疫抑制性 TME 并有效促进CD8⁺ T细胞浸润和活化，证明了其作为一种有效的联合药物，可以用于增强抗 PD-1 抗体的抗肿瘤免疫反应。

图1. 自降解 PMI 纳米凝胶重塑免疫抑制 TME 以重新激活细胞毒性CD8⁺ T细胞用于增强PD-1抗体治疗效果的示意图。

作者首先合成了具有ROS响应的两亲性多酚聚合物（PM）。通过进一步螯合铁离子形成的最终材料，在肿瘤微环境的生理条件下，会因为铁离子产生的类芬顿反应，促使材料发生自降解现象，从而导致携带的药物（Imi）迅速释放在肿瘤微环境中。而Met作为前药，需要通过酸响应进一步释放，从而实现两种药物可以靶向不同的细胞。

图2. PMI 纳米凝胶的表征。

在体外实验中，通过激活AMPK-NF-κB通路，PMI 在低浓度Met下有效地下调 PD-L1 表达（图3）和将M2样TAMs重新极化为M1表型（图4）。同时包封的Imi作为TLR-7激动剂也展示了明显的促DCs成熟效果（图4）。

图3. PMI纳米凝胶下调肿瘤细胞的PD-L1表达。

图4. PMI纳米凝胶在体外促进DCs成熟和巨噬细胞复极化。

在将激活的免疫细胞与肿瘤细胞共同植入构建的肿瘤模型中，根据处理过程，未成熟DCs、M2样巨噬细胞和肿瘤细胞组成PBS组。根据实验结果，PBS组肿瘤生长速度极快，可能与免疫抑制细胞支持肿瘤生长有关。而对于Imi和PM组，单一激活的免疫细胞未能达到与PMI相同的治疗效果。

图5. PMI纳米凝胶在联合植入模型中重新激活了细胞毒性CD8⁺ T细胞。

随后，作者在小鼠原位乳腺癌模型中对PMI的重塑免疫抑制TME效果进行了评估。实验结果表明，对于下调PD-L1的表达，诱导DCs成熟和将M2样巨噬细胞复极化为M1表型，PMI治疗

组的治疗效果优于其他任何单一治疗模式。并且随着免疫抑制的缓解，肿瘤内CD8⁺ T细胞的表达也有明显升高。

图6.PMI纳米凝胶充分重塑免疫抑制TME以重新激活细胞毒性CD8⁺ T细胞。

最后，作者假

设与PM

I纳米凝胶的结合将通过在重塑的TME中重新激活细胞毒性CD8⁺ T细胞

提高P

D-1抗体的治疗效率。通过对小鼠肿瘤部位CD8⁺ T细胞数量和其表面标志物的表达进行分析，发现单独的PD-1抗体治疗后，肿瘤内的CD8⁺ T细胞因长期暴露于免疫抑制性TME，被转化为衰竭细胞并损害其功能。而与PMI的联合治疗不仅导致了最显着的CD8⁺ T细胞浸润，同时像GzmB和Ki67作为激活和增殖的标志物，也表现出最高的表达比例。而为了进一步证明CD8⁺ T的作用，作者使用了接受相同联合治疗的CD8⁺ T细胞耗竭小鼠作为对照组。正如预期的那样，CD8⁺ T细胞的耗竭削弱了抗肿瘤作用，没有表现出显着的肿瘤抑制作用。

图7. PMI纳米凝胶通过重新激活细胞毒性CD8⁺ T细胞来提高PD-1抗体的治疗效率。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301661

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