澳门大学代云路 JACS: 新型光诊疗金属-多酚网络实现抗外泌体PD-L1协同铁死亡增效肿瘤免疫治疗

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肿瘤来源的外泌体强烈抑制树突状细胞（DC）和T细胞的功能。外泌体表面程序性死亡配体1（PD-L1）的过度表达会导致PD-1/PD-L1免疫治疗失败，是肿瘤免疫治疗的重要挑战之一。逆转外泌体PD-L1的免疫抑制，将有效恢复和促进T细胞的功能，从而分泌大量活性IFN-γ细胞因子，增强肿瘤细胞的铁死亡。鉴于此，澳门大学代云路团队构建一种新型光诊疗金属-多酚网络抑制外泌体分泌，协同光热治疗（PTT）以及铁死亡治疗增强肿瘤免疫原性死亡，并建立外泌体PD-L1抑制与铁死亡的联系，有望激发强有力的抗肿瘤免疫效应（图一）。

图一. 新型光诊疗金属-多酚网络的构建及治疗策略

该研究中，双亲性半导体聚合物及多酚化的半导体聚合物，通过金属多酚配位作用，自组装包裹铁死亡诱导剂（Fe³⁺）和外泌体抑制剂（GW4869）,形成光诊疗金属-多酚网络（PFG MPNs）（图一）。PFG MPNs具备卓越的近红外二区荧光/光声成像性能，可用于精准光热治疗（图二）。PTT或该体系中铁离子介导的铁死亡能增强免疫原性死亡效应，将有效解除外泌体对DC成熟的抑制作用（图一）。

图二. 光诊疗金属-多酚网络的体内近红外二区荧光成像/光声成像/热成像

更重要的是，光诊疗金属-多酚网络中的GW4869能有效抑制外泌体的PD-L1，从而促进功能性T细胞的增殖。因此效应T细胞分泌活性IFN-γ 细胞因子，下调铁死亡通路的关键分子（胱氨酸(Cys)、谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽过氧化酶4（GPX4）），促进脂质过氧化，增强铁死亡,（图三）。该新型光诊疗金属-多酚网络实现免疫强化，高效激发抗肿瘤免疫效应和持久的特异免疫记忆，成功抑制原发、远处和淋巴结转移的黑色素肿瘤。这种联合策略是精准恶性肿瘤免疫治疗的新突破，为新一代外泌体免疫疗法提供新的思路。

图三. 光诊疗金属-多酚网络介导的抗外泌体PD-L1治疗增强铁死亡

这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章的通讯作者为澳门大学代云路助理教授，第一作者为澳门大学博士后谢丽斯，李杰和博士生王国浩。

论文信息：Phototheranostic Metal-Phenolic Networks with Antiexosomal PD-L1 Enhanced Ferroptosis for Synergistic Immunotherapy. J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.1c09753

原文链接：

https://doi.org/10.1021/jacs.1c09753

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