浙工大海洋药物团队王鸿/陈建伟NPR综述：具有抗菌药物开发潜力的微生物来源中型肽
中型肽因其良好的广谱抗菌活性、不同于传统抗生素的独特抗菌机制以及较低的细菌耐药性而受到广泛关注。如美国食品药品监督管理局批准上市的gramicidin D, vancomycin, dalbavancin, oritavancin, telavancin, daptomycin和 colistin都属于中型抗菌肽（图1）。因此，中型肽更具成为下一代抗生素的成药潜力。
以此，浙江工业大学药学院、绿色制药协同创新中心王鸿/陈建伟团队在天然产物研究领域国际顶级综述期刊Natural Product Reports上发表综述文章。
图1. 七种美国食品药品监督管理局批准的中型肽s。
MW：分子量，T1/2：消除半衰期，
MoA：作用机制。
团队对40余个微生物来源的天然MAPs的抗菌作用机制进行了详细阐述，根据靶点不同，分为四大类，分别是抑制细胞壁生物合成、抑制核酸的生物合成、干扰蛋白质的生物合成和降解和破坏细胞膜（图2）。这些MAPs作用靶点分布广泛，涉及细菌胞内和胞外的许多蛋白或关键的小分子，对杀灭病原微生物起着至关重要的作用。如evybactin可以通过抑制DNA促旋酶阻碍细菌DNA的合成。Klebsazolicin与amythiamicins分别通过与细菌核糖体大亚基和延长因子Tu（EF-Tu）的结合抑制蛋白质的翻译。以ilamycins/rufomycins、lassomycin和ecumicin为代表的环肽通过靶向细菌中特有的ClpC1/ClpP1/ClpP2蛋白水解复合体来干扰细菌受严格调控的蛋白降解过程，从而使细胞快速死亡。
图2. 45 MAPs在杀灭病原微生物过程中的
详细作用机制
同时，也对部分中型肽的构效关系研究进行了总结，根据改造策略的不同， MAPs的结构修饰方法被归纳为四类，分别是氨基酸残基的替换、氨基酸残基侧链的多种修饰、C端/N端的修饰和氨基酸残基骨架的开闭环。如通过对DAR A的第4、5、6、7位氨基酸残基的替换，得到了抗菌活性更强的DAR 9和对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌活性更好的DAR 22。通过对C端氨基酸的删减以及部分氨基酸残基的替换这两种策略的综合运用，在NOSO-95C的基础上进一步得到了活性更强的NOSO-95179，并且证明了骨架中对活性存续有重要影响的氨基酸残基（图3）。
图3. NOSO-95179的构效关系研究
相关研究以“Medium-sized peptides from microbial sources with potential for antibacterial drug development“为题于2024年4月23日发表于Natural Product Reports期刊，浙江工业大学为第一单位，第一作者为浙江工业大学陈建伟副研究员，通讯作者为浙江工业大学王鸿教授，相关工作得到了科技部国家重点研发计划项目（2022YFC2804104和2022YFC2804205），国家自然科学基金面上项目（42276137），浙江省重点研发计划项目（2021C03084），浙江省自然科学基金公益项目（LGF21H300003）的大力支持。
文章链接：
https://doi.org/10.1039/D4NP00002A
ZHEJIANG UNIVERSITY OF
TECHNOLOGY
陈建伟
副研究员
博士生导师
浙江工业大学药学院副研究员，博士生导师。主要从事海洋微生物来源抗菌先导化合物的研究，以第一作者或通讯作者在Nat. Prod. Rep., Drug Discov. Today、Eur. J. Med. Chem.、J. Agr. Food Chem.、Org. Letter.等期刊发表SCI论文30余篇，参与发表SCI论文共计50余篇。先后主持国家自然科学基金应急管理项目、国家重点研发计划子课题、浙江省重点研发计划课题、浙江省自然科学基金等。参与国家重点研发项目政府间合作专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目以及多项横向科研项目。2019年入选国家“澳门青年学者计划”支持。
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王鸿
教授
博士生导师
浙江工业大学药学院、绿色制药协同创新中心教授，博士生导师，海洋药物团队负责人，省级高层次人才计划入选者，全球华人海洋生物学家协会会员、中国药学会海洋药物专委会委员、中国药理学会海洋药物药理专委会委员、中国海洋湖沼学会药学分会理事、浙江省高等学校药学和中药学类专业本科教学指导委员会委员等职。现为国际海洋药物领域权威期刊Marine Drugs编委、传统天然产物期刊Fitoterapia编委，二十余个国际学术期刊审稿人。以通讯作者在Microbiome、Nat. Prod. Rep.、 Biotechnol. Adv.、J. Med. Chem.、Eur. J. Med. Chem.等期刊发表SCI论文150余篇，先后主持国家、省部级项目以及企业重大横向项目30多项，已授权国家发明专利30多项。
往期回顾
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来源 | 药学院
排版 | 张赛萍
编辑 | 许维婷
审核 | 王剑斌 张晓娇