【世和学术成果】基因检测在精准放疗中的最新应用进展

导读

放疗是最有效的癌症治疗方法之一，然而，目前对于放疗关注指标如毒副作用、耐受性以及复发预后等，还亟待分子机理的更多揭示，基于基因分析的个体化精准放疗的探索显得迫在眉睫。循环肿瘤DNA（ctDNA）具有无创性和实时性的特点，能克服组织检测的局限性。那么，ctDNA能否作为放疗反应的生物标志物，指导个性化放疗呢？

近日，山东省肿瘤医院院长于金明院士、放疗科袁双虎教授团队与世和基因合作，在Cancer Letters（IF=6.5）上发表一篇综述，详细讨论了基因检测，尤其是ctDNA液体活检，在传统放疗以及放疗联合治疗中的临床应用价值。

正文

1、基因检测评估放疗毒副作用和敏感性

放疗不可避免地使病灶周围的正常组织暴露于放射线下，并可能导致急性或慢性的毒副作用。除了放射剂量、治疗方式等因素外，遗传因素也影响放疗的效果。遗传分析表明，58%~78％的毒性反应差异可能归因于患者的基因组成，了解患者的遗传风险因素可能会增加对不良结果的预知。多项研究表明，ATM、BRCA1、BRCA2、TP53、SOD1、TGFB1 和TNF等基因的胚系突变与放疗的毒副反应相关，但尚无证据证明单一的遗传变异与放疗不良反应有明确相关性。

在放疗敏感性方面，有报道显示，KEAP1-NRF2通路的变异与放疗耐药性有关，会导致局限性NSCLC患者局部复发的趋势增加。另外，非编码RNA的表达水平、代谢、蛋白质表达水平、蛋白质翻译后修饰等因素也可能与放疗敏感性相关。由于缺少足够的研究证据，放疗敏感性标志物还不能有效地发挥其临床应用价值。

2、ctDNA检测与放疗反应的相关性

基于组织的测序有其自身的局限性。鉴于肿瘤内和肿瘤间的异质性，单个样本往往无法全面反映肿瘤遗传变异状态。此外，临床应用中，尤其是晚期患者，往往会出现组织取样困难，无法重复取样的问题，使得肿瘤组织DNA检测和多时间点监测难以实现。随着NGS检测技术的发展，ctDNA在SNV、CNV、甲基化层面的检测灵敏度和特异性都获得了很大的提升。ctDNA检测不仅能克服组织样本的局限性，更能全面反映肿瘤细胞基因突变状态。

与组织DNA类似，对治疗前ctDNA的分析也可以提示患者的预后信息。目前已有两项探究放疗敏感性或耐药性驱动突变相关的临床试验正在开展（NCT02888743，NCT01096368）。另外，与常规蛋白质标志物检测和影像学方法相比，ctDNA用于监测放疗后疾病进展和治疗疗效的前景也十分令人期待。

放射耐受通常与肿瘤抑制、活性氧、细胞周期检查点和端粒酶途径等相关的基因突变有关。治疗后cfDNA的水平还可以作为放疗相关毒性的一项附加标志物。研究结果表明，接受放化疗的头颈鳞癌患者的cfDNA升高与感染而非炎症相关。ctDNA检测已使结肠癌、乳腺癌和肺癌患者能够及早地检测到术后微小病灶的出现，并实现比传统标志物和影像学检查提前数月预测复发。在放疗中，ctDNA同样具有识别残留或复发病灶及放疗引起的炎症性肺部病变的潜力。

尽管已经有一些临床研究评估了ctDNA检测的实用性，但大多数研究的信息量和回顾性较差，ctDNA检测过程目前也尚未标准化。但ctDNA分析仍然是用于在临床试验中预测肿瘤放射敏感性、监测治疗效果、监测疾病的早期复发或隐匿性进展的有效方法。

3、基因检测和放射免疫疗法

放疗一般不会引起全身性免疫反应。放疗可以与免疫治疗发挥协同作用，免疫治疗可以增强放疗效果。尽管在过去十年放射免疫疗法的临床应用取得了较大成功，但其有效性在不同患者及不同肿瘤类型间差异很大。因此，临床上需要预测性生物标志物作为放射疗法确定最佳放射剂量和分级的依据。

从浸润肿瘤的免疫细胞到全身性因素，多种因素与免疫相关反应有关，而这些因素同样可能影响放射免疫疗法的有效性。比如，肿瘤PD-L1表达与免疫治疗的阳性临床反应相关；肿瘤突变负荷（TMB）与持久的临床获益和无进展生存期（PFS）相关；DNA聚合酶基因突变（POLE / POLD1）或dMMR/MSI-H通常与高TMB和免疫治疗的持续响应相关；EGFR等体细胞突变会影响患者对免疫疗法的反应，EGFR野生型患者从免疫治疗中显示出更大的生存获益。

474基因检测

瑞递康®

世和基因与山东省肿瘤医院于金明院士研究团队合作研发的474基因检测产品瑞递康®，适用于放疗患者的组织或血浆样本检测，全面了解放疗敏感性、耐受性和损伤易感相关基因突变信息，同时评估靶向治疗和免疫治疗获益情况、评估肿瘤家族遗传风险等。

结语

采用常规组织活检和液体活检进行突变分析，对于指导治疗决策、患者分层和评估患者预后至关重要。尽管这两种方法都有局限性，但对各癌种突变情况及关键预测和/或预后生物标志物的分析、揭示影响放疗反应的遗传改变提供了有效的依据，为癌症精准放疗方案的个性化决策的制定提供了参考。

参考文献

He K, Zhang S, Shao LL, Yin JC, Wu X, Shao YW, Yuan S, Yu J. Cancer Lett. 2020, 472: 108-118. 

作者：沙皮    审核：Connie    美编：书桓