新势例·病例分享第1期 | NGS助力晚期肺腺癌患者长生存超4年
肿瘤分子诊断技术的快速进步使患者获得更长的生存获益，为促进临床优秀病例分享和经验交流，世和基因重磅推出“新势例·精无止境”病例分享专栏，并于6月29日举办了第一期，优秀病例将陆续整理以供临床交流学习。
专家简介
陈静璐
中国科学院大学宁波华美医院呼吸科主任医师
浙江省呼吸医师协会委员
浙江省呼吸医师分会肺功能与临床呼吸生理学组副组长
病例概要
2018.05.30 入院诊断
患者女性72岁，农民，体重55KG。初始诊断：肺腺癌T2N3M1c IVb期（胸膜、纵膈淋巴结、颈部淋巴结转移）不可手术；甲状腺占位性病变；高血压；II型糖尿病家族史。
1、胸水癌胚抗原CEA > 100；血液CEA > 300。
2、锁骨上彩超：双侧锁骨上淋巴结肿大，性质待定。
3、胸部CT平扫+增强。
右侧胸腔积液引流术后改变；目前右侧胸腔少量液气胸。右下肺后基底段占位，伴纵隔、右肺门及右侧腋下多发肿大淋巴结。
4、全身PET-CT。
右肺中叶纵膈胸膜下结节，右侧胸膜不均增厚伴胸腔积液、纵膈及右肺门、右肋膈角、右前肋膈角、贲门旁多发淋巴结，部分肿大，胸主动脉旁结节，FDG代谢增高，右肺癌伴多发胸膜、淋巴结转移；PET-CT分期：T2N3M1c。甲状腺左叶低密度灶，两侧颈部IV区及两侧锁骨上区多发淋巴结，FDG代谢增高。
病理诊断：胸水涂片结果显示右侧肺来源的腺癌。
2018.06 — 07
NGS检测+一代EGFR-TKI治疗
CSCO指南指出不可手术III期及IV期NSCLC患者，推荐对非鳞癌组织标本进行EGFR突变、ALK融合、ROS1、RET融合，及MET14外显子跳跃突变检测。
世和基因NGS检测发现EGFR L858R突变。
CSCO指南推荐，EGFR L858R突变患者使用一代TKIs。2018.06开始“吉非替尼片0.25g qd po”靶向抗肿瘤治疗。2018.07.22胸部CT显示：初始治疗第1次复查病灶缩小。
2018.07 — 2020.02
胸部CT显示病灶稳定，而CEA先降后升
2018.07.22至2020.02.19，患者定期2个月复查胸部影像，胸部CT显示病灶稳定。
患者肺腺癌IV期，一线使用一代EGFR突变分子靶向药物治疗后虽然病灶未见其进展，但是CEA逐渐升高，高度怀疑存在一代靶向药物耐药。
2020.04
病情变化，NGS检测探明耐药原因
CSCO指南推荐，对于一/二代EGFR-TKIs耐药患者，建议再次活检进行EGFR T790M检测，不能获取肿瘤标本的患者，建议行cf/ctDNA EGFR T790M检测。NGS检测发现患者血浆T790M阳性。
考虑患者对吉非替尼耐药，2020.04初，改变治疗方案给予“奥希替尼片80mg qd po”单药抗肿瘤治疗，2020.04.27胸部CT显示病灶缩小，直到2020.08.21疾病稳定，癌胚抗原降至正常。
2021.06 — 2021.09
病情再次变化，CEA升高病灶增大
2021.06至2021.09患者四次复查CEA升高。2021.09胸部CT提示肿瘤病灶增大进展，需变更治疗方案，但患者无法耐受化疗、放疗等，亟需寻找新的治疗方法。
2021.09 — 2021.10
病情进展，再行NGS检测辅助临床诊疗
2021.9至2021.10胸部CT显示病灶继续进展，CEA升高。
世和基因NGS检测结果发现BRAF V600E突变。
CSCO指南推荐，达拉非尼+曲美替尼用于BRAF V600E突变转移性NSCLC的一线治疗。
建议患者加用达拉菲尼+曲美替尼抗肿瘤治疗，但患者暂拒绝，继续奥希替尼抗肿瘤治疗。2021.09至2021.11疾病进展迅速，患者同意采用奥希替尼联合达拉非尼+曲美替尼三药联合方案。
2021.11 — 2022.02
CEA下降肿瘤病灶缩小
2021.11初，患者开始BRAF V600E靶药治疗。奥希替尼片联合甲苯磺酸达拉非尼胶囊150mg 12小时1次口服早、晚7点（早餐、晚餐后2小时）；曲美替尼片2mg晚上1次口服、晚7点（晚餐后2小时）。
患者服用达拉非尼和曲美替尼后出现高热纳差，无法耐受，给予了2药减量至3个月一盒剂量，能耐受。
2021.11至2022.02胸部CT显示病灶缩小，CEA下降。
病例小结
CSCO指南推荐对不可手术III及IV期NSCLC患者进行EGFR、ALK融合，ROS1等基因检测，2018.06初诊后NGS检测结果对于后续靶向用药有指导意义，患者检测到EGFR L858R突变后使用一代TKI吉非替尼治疗后病灶减小，疾病稳定近2年。
2019.06.29至2020.02.20患者五次复查中CEA逐渐升高。为了解患者是否存在一代TKI耐药，进行第二次NGS检测，结果显示EGFR T790M突变，2020.04调整治疗方案，从吉非替尼到奥希替尼靶向治疗，疾病稳定1年多。
2021.06.04至2021.09.03期间患者进行四次复查CEA逐渐升高，同时2021.09胸部CT提示肿瘤病灶增大，这意味着要再次变更治疗方案，但患者已无法耐受化疗、放疗等治疗。为寻求最佳治疗方案，进行第三次NGS检测，发现BRAF V600E突变。刚开始患者拒绝使用达拉非尼+曲美替尼继续使用奥西替尼，但2021.09至2021.11两个月内疾病进展迅速，患者同意采用奥希替尼联合达拉非尼+曲美替尼三药联合方案。采用三药联合方案后CEA持续下降病灶减小。
该患者病程看似简单，但通过NGS检测，进行了靶向药物高效的个体化治疗，整个过程是我们追求肿瘤精准化治疗的完美体现。
点评讨论
南通大学附属医院 王燕教授
这是一个经典的NSCLC经过基因检测获益的病例，该肺癌IVb期患者到目前已经生存4年，生存质量也比较高，而且到目前为止没有接受过化疗和抗血管生成治疗。作为放疗科医生，临床上遇到一部分患者骨转移或进展的患者也需要放射性治疗的参与。
苏北人民医院 黄谦教授
该患者贯彻了肿瘤精准治疗和全程管理的理念；临床上遇到肺癌患者要不要做NGS的问题，在这个病例中也得到了肯定的答案。CEA升高但影像学病灶没有进展，这是否作为干预治疗的依据也是值得临床思考的问题。相比于单纯血液基因检测，同时进行血液和组织活检，基因检测结果更为可靠。
常州市第二人民医院 王晓华教授
临床上遇到过很多相似的病例，门诊遇到一个40几岁患者因胸腔积液就诊，胸水基因检测结果为EGFR 19del，口服吉非替尼2年后耐药再次用胸水做基因检测，发现EGFR T790M突变后一直口服奥西替尼，目前病灶稳定没有进展。如果无法取得组织，对胸水进行基因检测，结果也很可靠。总之，患者出现耐药后再次做基因检测来指导后续治疗还是有意义的。
江阴人民医院 王兰教授
该患者吉非替尼治疗后出现EGFR T790M耐药突变，后续奥西替尼治疗后又出现BRAF V600E突变，这是比较经典的案例。肺癌一代TKIs治疗后大部分病人会出现耐药，这类病人可能不止出现基因方面的改变，也可能出现病理类型的改变（比如向小细胞转化），所以耐药后需要做基因检测和病理复查，给临床治疗更多的提示。
作者：Emily 审核：筠翡 排版：Moro
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NGS及液体活检实验室获CAP / CLIA / ISO15189三重国际认证，197次通过国家卫健委临检中心室间质评
公司核心技术人员参与发表以及公司参与临床研究项目发表SCI论文共420多篇，总影响因子(IF)超3500分；2020年度江苏省科学技术二等奖：“肺癌精准医学高通量测序检测技术的创新与产业化”项目；拥有发明专利22项（其中境内20项），其中形成主营业务收入的发明专利19项
2018年，公司研发的“EGFR / ALK / ROS1 / BRAF / KRAS / HER2基因突变检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”获得国家药监局注册审批，系国内同期首批获准上市的肿瘤伴随诊断高通量基因检测产品之一
基于ATG-Seq等液体活检技术的CALIBRATE系列多癌种围术期大型临床研究成果相继发表。2021年5月，前瞻性多中心早中期肠癌术后ctDNA MRD大型临床研究（CALIBRATE-CRC）成果发表于J Hematol Oncol（IF=23.2）；2021年9月，液体活检预测直肠癌新辅疗效的大型临床研究（CALIBRATE-RC-nCRT）成果发表于PLoS Med（IF=11.6）；2021年11月，前瞻性早中期肺癌术后ctDNA MRD大型临床研究（CALIBRATE-NSCLC）成果发表于Nature Comms（IF=17.7）；2022年5月，ctDNA预测局晚期NSCLC精准放化疗疗效大型临床研究（CALIBRATE-LC/EC-CRT）成果发表于Mol Cancer（IF=41.4）
基于MERCURY多组学液体活检技术的DECIPHER系列多癌种早筛研究成果相继发表。2021年10月，大型肠癌早筛临床研究（DECIPHER-Colon）成果发表于J Hematol Oncol（IF=23.2）；2021年12月，大型肝癌早筛临床研究（DECIPHER-Liver）成果发表于Hepatology（IF=17.3）；2022年6月，国内首个大型泛癌种早筛研究（DECIPHER-Multi）成果发表于Mol Cancer（IF=41.4）；2022年6月，大型肺癌早筛临床研究（DECIPHER-Lung）成果发表于eBioMedicine（IF=11.2）
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