肺癌生物标志物新发现，可预测NSCLC根治性放化疗疗效
导读
根治性放化疗（dCRT）是不可切除局晚期NSCLC患者的标准治疗方式，然而，其临床疗效在很大程度上受到放射敏感性和放射治疗相关毒性的个体差异限制，部分患者很快出现疾病进展，或者产生比较严重的毒副反应。因此，如何筛选对放化疗敏感且毒副反应低的患者，对于临床治疗具有十分重要的意义。
近日，山东省肿瘤医院于金明院士、袁双虎教授团队，采用世和基因瑞递康®放疗大Panel检测，通过对大样本量的不可切除局晚期 NSCLC患者的临床和分子特征综合分析，揭示了预测不可切除局晚期NSCLC患者放化疗疾病进展与毒副作用的新型生物标志物，相关研究成果发表于Frontiers in Oncology（IF=5.738）[1]。文章第一作者是贺科文博士，通讯作者是于金明院士、袁双虎教授。
研究亮点
1 ► 该研究采用山东省肿瘤医院与世和基因共同研发的瑞递康®放疗大Panel进行检测，通过真实世界临床样本验证了大Panel在精准放疗治疗方面的临床应用价值。
2 ► 该研究发现综合评估基因层面突变（FGFR家族基因、MET、PTEN和NOTCH2）以及KEAP1-NRF2信号通路失活可以对不可切除局晚期NSCLC根治性放化疗后的复发风险进行有效分层。
3 ► 该研究进一步验证了放疗相关SNP对于放疗毒副作用的指导意义。同时再次发现肿瘤细胞突变（ZNF217和POLD1变异），可能通过其对免疫微环境的影响，增加局部放化疗毒副反应的风险。
研究结果
一、瑞递康®放疗大Panel描绘研究人群常见变异
该研究共纳入122例接受根治性放化疗的不可切除局晚期NSCLC患者，其中68.9% （84/122）为肺鳞癌（SCC），31.1%（38/122）为肺腺癌（ADC）。与高比例鳞癌一致的是，研究中87.7%为男性，74.6%存在吸烟史。51.6% （63/122）的患者接受同步放化疗，48.4%（59/122）的患者接受序贯放化疗。基线组织样本采用瑞递康®474基因放疗大Panel进行检测。常见的变异基因为TP53、MYC、NOS2和EGFR（图1）。
图1 本研究中局晚期NSCLC患者突变图谱
二、KEAP1-NRF2通路、FGFR家族基因、MET、PTEN和NOTCH2变异能够独立预测患者根治性放化疗后复发风险
该研究人群的中位PFS和中位OS分别为11.4和34.6个月。KEAP1通路曾被报道与NSCLC放疗的局部复发相关[2]。在19例携带KEAP1基因突变的患者中，16例存在致病性突变 （图2A）。与具有相应野生型基因的患者相比，KEAP1突变或者KEAP1-NRF2信号通路功能缺失的患者都具有更差的PFS和OS（图2B和C）。
图2 局晚期NSCLC患者突变图谱及KEAP1-NRF2信号通路突变对dCRT生存的影响
同时，研究发现携带MET、PTEN失活、NOTCH2或者FGFR家族变异的患者预后较差。校正了临床因素可能存在的影响之后，研究人员进一步确认了这些变异对于PFS和OS的独立预测作用（图3A和B）。
图3 多因素分析结合临床与分子特征对于放化疗预后的影响
基于KEAP1、MET、PTEN、NOTCH2，FGFR变异对肺癌发生发展的重要意义以及对于放疗预后的潜在影响，研究人员试图进一步优化对NSCLC患者的复发风险分层。综合KEAP1、MET、PTEN、NOTCH2和FGFR家族基因的变异情况，发现突变亚组患者相较野生型患者PFS和OS均显著较差（图4A和B）。同时结合所有潜在相关临床特征进行多因素分析，发现突变亚组是唯一显著的生存相关的独立预测因子（图4C和D）。
图4. 突变亚组是唯一显著的放化疗预测因子
三、放疗相关SNP以及肿瘤特有突变与放射性炎症存在相关性
41.8%（51/122）的患者出现了2级及以上的放疗毒副反应。研究结果显示临床特征和治疗方案对2级及以上放射性肺炎或食管炎无显著影响。放射治疗相关的SNP位点与毒副作用确实存在一定的相关性，如XRCC1 rs2487和XRCC5 rs3835增加了放射性肺炎和食管炎的发生风险，且XRCC5 rs25487在3级及以上食管炎人群中的发生率显著高于3级以下人群。此外MTHFR rs1801133和NQO1 rs1800566在高级别放疗相关毒性人群中发生率较高（图5A、B和C）。
图5 与2级及以上放射性肺炎/食管炎相关的SNP和体细胞基因变异
除了SNP位点，本研究还发现，肿瘤细胞变异与毒副作用有一定的相关性。在2级及以上放射性肺炎/食管炎中ZNF217扩增和POLD1突变频率显著高于低级别放射性肺炎/食管炎。值得注意的是，在出现高级别毒副作用的7例患者中，6例患者是放射性肺炎，1例患者是放射性食管炎；因此，与食管炎相比，两个体细胞基因变异与放射性肺炎的相关性更强，这可能反映了肿瘤细胞与局部微环境的相互作用（图6）。
图6 肿瘤细胞与放射性肺炎/食管炎的相关性
结论
本研究创新性揭示了不可切除局晚期NSCLC患者接受根治性放化疗的疾病进展和毒副反应的预测生物标志物，对于临床筛选对放化疗敏感且毒副反应低的患者，具有重要的指导意义。本研究使用的瑞递康®放疗大Panel是世和基因与山东省肿瘤医院于金明院士团队合作研发，适用于肿瘤患者的组织或血浆样本检测，包含放疗敏感性、耐受性和损伤易感相关基因，靶向免疫相关基因，单次检测可全面提供相应的靶向、免疫、以及辅助临床优化放化疗方案的指导，且可同时评估肿瘤家族遗传风险等。
参考文献
[1] He K, Zhang S, Pang J, Yin JC, Mu D, Wang J, Ge H, Ma J, Yang Z, Zheng X, Dong L, Zhang J, Chang P, Li L, Tang S, Bao H, Wu X, Wang X, Shao Y, Yu J and Yuan S (2022) Genomic Profiling Reveals Novel Predictive Biomarkers for ChemoRadiotherapy Efficacy and Thoracic Toxicity in Non-Small-Cell Lung Cancer. Front. Oncol. 12:928605.
[2] Jeong Y, Hoang NT, Lovejoy A, Stehr H, Newman AM, Gentles AJ, et al. Role of KEAP1/NRF2 and TP53 Mutations in Lung Squamous Cell Carcinoma Development and Radiation Resistance. Cancer Discovery. 2017;7(1):86-101.
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作者：君子 审核：CY 排版：Moro
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