【Lancet Oncology】局晚期食管鳞癌新策略：PD-1单抗联合放化疗及疗效Biomarker

✦  +

+

导语

食管癌（EC）是一种具有高度侵袭性且预后较差的恶性肿瘤，我国食管癌的病理类型多为鳞状细胞癌。目前，根治性放化疗是不可切除局晚期食管鳞癌（ESCC）的标准治疗方法，但超过一半的患者最终会出现疾病复发、转移，亟待更有效的治疗策略。PD-1抗体在晚期食管鳞癌中的确切疗效已得到证实，但其在局晚期食管鳞癌中的价值尚不明确。

中山大学肿瘤防治中心习勉教授、刘孟忠教授、胡永红教授、祝喻甲教授团队完成了一项PD-1抗体（特瑞普利单抗）联合根治性放化疗治疗局晚期不可切除食管鳞癌的II期、前瞻性、单臂临床研究（EC-CRT-001），研究首次证实PD-1抗体（特瑞普利单抗）联合根治性放化疗在局晚期食管鳞癌中的疗效、安全性，并基于世和基因瑞递康^®放疗大Panel检测以及多重荧光免疫组化染色（mIHC）等技术，分析了潜在的临床疗效生物标志物，为免疫治疗在局晚期食管癌中的应用提供了最新的有力证据，有望改变临床实践，为此类患者提供新的治疗选择。该研究于近日发表在国际顶尖肿瘤学期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology，IF=54.433）^[1]。

专家简介

习勉 教授

中山大学肿瘤防治中心放疗科

主任医师、博士生导师

• 广东省食管癌研究所副所长

• 中山大学肿瘤防治中心优秀青年人才

• 中山大学肿瘤防治中心青年临床医学科学家

• 中国抗癌协会食管癌专业委员会委员

• 中国医药教育协会肿瘤放疗专委会常委

• 广东省抗癌协会食管癌专业委员会常委

• 广东省抗癌协会肝癌专委会青委会常委

• 承担多项国家级、省部级课题，以第一/通讯作者发表高水平论著40余篇

刘孟忠 教授

中山大学肿瘤防治中心放疗科

教授、主任医师、博士生导师

• 中山大学肿瘤防治中心食管癌首席专家

• 中山大学名医

• 广东省医学会放射肿瘤分会名誉主委

• 广东省放射治疗质量控制中心主任

• 广东省抗癌协会食管癌专业委员会副主委

• 承担多项国家级、省部级课题，在Lancet Oncol, J Clin Oncol, JAMA Surg, Nat Commun等杂志发表多篇论文。

胡永红 教授

中山大学肿瘤防治中心放疗科

主任医师

• 广东省基层医药学会胸部肿瘤专委会副主委

• 广东省食管癌研究所专家

• 从事肿瘤放射治疗临床工作36年，擅长胸部肿瘤放射治疗，主攻食管癌、肺癌的综合治疗

祝喻甲  教授

中山大学肿瘤防治中心放疗科

副主任医师、硕士生导师

• 广东省食管癌研究所专家

• 广东省抗癌协会食管癌专业委员会委员

• 广东省临床医学学会肿瘤学专业委员会常委

• 广东省临床医学学会食管癌专业委员会委员

• 广东省基层医药协会胸部肿瘤专业委员会常委

✦  +

+

研究概况

EC-CRT-001研究是一项单臂、II期临床试验，2019年11月12日至2021年1月25日，共入组42例患者。所有患者均接受同步胸部放疗（50.4 Gy/28次）、化疗（紫杉醇50mg/m²联合顺铂25mg/m²，每周重复，共5个疗程）以及特瑞普利单抗（240mg静滴，每3周重复，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，最长用药时间为1年）。40例患者顺利完成放化疗。

✦  +

+

研究内容

免疫联合根治性放化疗临床疗效分析

放化疗后3个月，根据PET-CT和内镜进行疗效评估。42例中有26例（62%）达到临床完全缓解，9例（21%）达到部分缓解，2例（5%）疾病稳定，5例（12%）疾病进展（表1）。放疗后最佳反应分析显示，所有患者的靶病灶大小较基线均有所下降，包括26例完全缓解，15例部分缓解，以及1例疾病稳定（图1）。

整个队列的中位缓解持续时间为12.1个月（95%CI：5.9-18.2）。中位随访14.9个月后，1年总生存（OS）率为78.4%（95%CI：66.9-92.0）；1年无进展生存（PFS）率为54.5%（95%CI：41.3-72.0）（图2）。

表1. 肿瘤治疗反应

图1. 最佳疗效瀑布图

图2. 全组患者的总生存和无进展生存曲线

免疫联合根治性放化疗安全性分析

安全性方面，所有患者均发生了不同级别的治疗相关不良事件，42例中有36例（86%）发生了3-4级不良事件，最常见的为淋巴细胞减少（36例，86%）和白细胞减少（8例，19%）。42例中有17例（41%）发生了3-4级治疗相关非血液学不良事件，1例（2%）死于与治疗相关的肺炎。

免疫联合放化疗疗效生物标志物探索性分析

为探索与特瑞普利单抗联合根治性放化疗治疗疗效相关的生物标志物，本研究对35例基线组织样本进行了瑞递康^®放疗大Panel检测、对40例组织样本进行了多重荧光免疫组化染色（mIHC）。结果显示，CD8+T淋巴细胞高浸润的患者具有更高的完全缓解率（p=0.004），以及更高的PFS率（p=0.005），但1年OS率未见显著改善（图3）。此外，与MCL1野生型相比，MCL1基因扩增的患者具有更差的PFS和OS（p＜0.05），完全缓解率未见显著改善（p=0.350）（图4）。将免疫细胞浸润进行关联分析发现，与MCL1野生型相比，MCL1扩增与PD-L1+CD8+T细胞和PD-L1+巨噬细胞浸润增加相关（图5），这2种免疫细胞被报道和免疫抑制相关^[2-3]。

图3. CD8+T淋巴细胞浸润与临床反应的关系（N=40）

图4. MCL1状态与临床反应的关系（N=35）

图5. MCL1 扩增与野生型的免疫细胞浸润（N=35）

✦  +

+

结语

本研究是国际上首个评估PD-1单抗联合根治性放化疗治疗局晚期食管鳞癌的临床疗效、安全性和潜在生物标志物的II期前瞻性研究。该研究表明，特瑞普利单抗联合放化疗在局晚期食管鳞癌中具有较好的疗效和安全性，并揭示了用于预测临床疗效的潜在生物标志物，从而为该患者群体的治疗策略提供了新思路，未来大样本的III期随机对照临床研究可进一步证实该结论。本研究使用的世和基因自主研发的瑞递康^®放疗大Panel，经于金明院士及团队指导，已服务临床多年，并在国际权威学术期刊发表多篇高分论文。瑞递康^®覆盖486个癌症相关基因全外显子及相关内含子，全面覆盖放疗、靶向、免疫、化疗、遗传风险等相关基因，展现肿瘤基因突变全景，辅助临床优化治疗方案，助力高质量临床研究探索。

参考文献

【1】Zhu Y, Wen J, Li Q, Chen B, Zhao L, Liu S, Yang Y, Wang S, Lv Y, Li J, Zhang L, Hu Y, Liu M, Xi M. Toripalimab combined with definitive chemoradiotherapy in locally advanced oesophageal squamous cell carcinoma (EC-CRT-001): a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2023 Apr;24(4):371-382. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00060-8.

【2】Brochez, L., Meireson, A., Chevolet, I. et al. Challenging PD-L1 expressing cytotoxic T cells as a predictor for response to immunotherapy in melanoma. Nat Commun 9, 2921 (2018). https://doi.org/10.1038/s41467-018-05047-1

【3】Roux C, Jafari S, Shinde R, et al. Reactive oxygen species modulate macrophage immunosuppressive phenotype through the up-regulation of PD-L1[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2019, 116(10): 4326-4335. DOI:10.1073/pnas.1819473116

作者：D.      审核：小鱼       排版：Moro

相关阅读

世和基因与中山大学肿瘤防治中心合作研究成果：

世和基因致力于肿瘤精准医疗、伴随诊断及临床转化研究，为医院提供一站式NGS解决方案；中国独角兽企业

NGS及液体活检实验室获CAP / CLIA / ISO15189三重国际认证，216次通过国家卫健委临检中心室间质评

公司核心技术人员参与发表以及公司参与临床研究项目发表SCI论文超510篇，总影响因子(IF)超4300分；2020年度江苏省科学技术二等奖：“肺癌精准医学高通量测序检测技术的创新与产业化”项目；拥有发明专利39项（其中境内37项）

2018年，公司研发的“EGFR / ALK / ROS1 / BRAF / KRAS / HER2基因突变检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”获得国家药监局注册审批，系国内同期首批获准上市的肿瘤伴随诊断高通量基因检测产品之一

基于ATG-Seq等液体活检技术的CALIBRATE系列多癌种围术期大型临床研究成果相继发表。2021年5月，前瞻性多中心早中期肠癌术后ctDNA MRD大型临床研究（CALIBRATE-CRC）成果发表于J Hematol Oncol（IF=23.2）；2021年9月，液体活检预测直肠癌新辅疗效的大型临床研究（CALIBRATE-RC-nCRT）成果发表于PLoS Med（IF=11.6）；2021年11月，前瞻性早中期肺癌术后ctDNA MRD大型临床研究（CALIBRATE-NSCLC）成果发表于Nature Comms（IF=17.7）；2022年5月，ctDNA预测局晚期NSCLC精准放化疗疗效大型临床研究（CALIBRATE-LC/EC-CRT）成果发表于Mol Cancer（IF=41.4）；2022年10月，前瞻性早中期肺癌术后MRD ctDNA克隆分析大型研究（CALIBRATE-LuCaTH）成果发表于J Hematol Oncol（IF=23.2）。此外，世和正将MERCURY技术应用于多项MRD研究。2022年10月，基于MERCURY多组学技术预测直肠癌新辅疗效的大型临床研究（M-CALIBRATE-RC-nCRT）成果发表于Clinical Chemistry（IF=12.2）

基于MERCURY多组学液体活检技术的DECIPHER系列多癌种早筛研究成果相继发表。2021年10月，大型肠癌早筛临床研究（DECIPHER-Colon）成果发表于J Hematol Oncol（IF=23.2）；2021年12月，大型肝癌早筛临床研究（DECIPHER-Liver）成果发表于Hepatology（IF=17.3）；2022年6月，国内首个大型泛癌种早筛研究（DECIPHER-Multi）成果发表于Mol Cancer（IF=41.4）；2022年6月，国内首个基于cfDNA Motif特征的肺癌早筛大型临床研究（DECIPHER-Lung）成果发表于eBioMedicine（IF=11.2）；2022年11月，大型肺癌早筛临床研究（DECIPHER-Lung 2）成果发表于Am J Respir Crit Care Med（IF=30.5）

公众号关注我们

世和基因官网

看到这里都是真爱，动动手指点个赞吧