世和MERCURY多组学助力MRD监测：早于影像学293天提示肺癌复发！

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导语

目前非小细胞肺癌（NSCLC）术后MRD监测已形成了广泛共识，但有关MRD检测灵敏度的提升一直是临床最关注的问题。2021年，世和基因基于cfDNA片段组学特征，自主开发出用于肿瘤早筛的超高灵敏度液体活检技术——MERCURY多组学技术，在泛癌种筛查中敏感性高达95.5%，预测性能优异^[1]。2022年，复旦大学附属肿瘤医院章真教授团队与世和基因合作，应用MERCURY多组学技术监测直肠癌新辅助治疗疗效，区分病理完全缓解（pCR）和Non-pCR的AUC高达0.96^[2]。

那么MERCURY多组学技术是否可应用于肺癌术后MRD监测，并进一步提高MRD预测性能？围绕这一研究目的，江苏省肿瘤医院（南京医科大学附属肿瘤医院）许林教授、尹荣教授团队与世和基因合作开展的前瞻性大型M-CALIBRATE-LuCaTH研究证实：基于MERCURY多组学技术的MRD检测能有效预测非小细胞肺癌（NSCLC）术后复发风险，且性能优于ctDNA突变，将两者结合时性能更佳。相关研究成果已于近日发表在Cancer Research Communications^[3]。

专家简介

许林 教授

江苏省肿瘤医院（南京医科大学附属肿瘤医院）

教授、博士生导师、主任医师

• 江苏省肿瘤医院胸外科二级主任医师

• 南京医科大学二级教授、博士生导师

• 美国外科学院院士（FACS）

• 江苏省恶性肿瘤分子生物学及转化医学重点实验室主任

• 中国医师协会胸外科分会副会长

• 中华医学会肺癌学组副组长

• 江苏省医师协会胸外科分会会长

• 世界华人胸外科学会理事长

• 首届国家名医-卓越建树奖

• 享受国务院特殊津贴专家

尹荣 教授

江苏省肿瘤医院（南京医科大学附属肿瘤医院）

教授、博士生导师、研究员

• 江苏省肿瘤医院（南京医科大学附属肿瘤医院）副院长、科技处处长

• 江苏省恶性肿瘤分子生物学及转化医学重点实验室副主任

• 江苏省杰青，省333人才第二层次

• 中国抗癌协会青年理事会常务理事

• 中国研究型医院协会胸外科分会常务委员

• 江苏省医学会胸外科分会常务委员

• 江苏省研究型医院协会理事

• 江苏省抗癌协会肿瘤病因学及流行病学专委会副主任委员

• Precision Medical Sciences 杂志执行主编

• 研究成果获江苏省科学技术一等奖、江苏省科技技术三等奖、中华医学科技二等奖等多项省部级科技奖。主持国家自然科学基金面上项目三项。近五年以通讯作者在AJRCCM、J Clin Invest、Nat Commun、Cancer Res 等SCI杂志发表论文60余篇，总他引4000次，获国家发明专利3项。

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研究亮点

大型前瞻性非小细胞肺癌术后MRD临床研究证实：

1、基于术后7天和术后6个月血浆cfDNA片段组学特征构建的MERCURY模型，区分复发和未复发患者均显示出优异的预测性能；

2、MERCURY片段组学模型预测术后复发风险的性能优于ctDNA突变，术后7天和术后6个月的敏感性分别较突变提高至1.6倍和1.8倍；

3、MERCURY片段组学特征与ctDNA突变相结合可进一步提高早期复发风险预测性能，联合模型术后总复发风险预测的敏感性达到78.3%，高于片段组学和突变单一特征，在指导辅助治疗获益上展现巨大潜力；

4、基于术后7天血浆cfDNA片段组学特征构建的MERCURY模型，可提早影像学中位时间293天提示复发。

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研究设计

研究前瞻性入组100例接受根治性手术切除的NSCLC患者，其中12例因失访或撤销知情同意出组，1例因测序样本质控不合格出组，最终有87例纳入结果分析。分别在术后7天和6个月采集血浆样本进行世和一号^®靶向测序和WGS测序。原发肿瘤组织样本及匹配白细胞样本也进行了世和一号^®靶向测序（图1A）。

图1. 研究技术路线

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研究结论

MERCURY片段组学模型用于MRD检测区分复发和未复发患者性能优异

以往研究表明，癌症患者血浆中存在比正常cfDNA更长或更短的DNA片段^[4]。参考世和基因已发表的片段组学研究方法，通过使用术后7天和术后6个月的cfDNA片段大小比值（Fragment Size Ratio，FSR）构建MERCURY片段组学模型来预测复发风险，两种模型区分复发和未复发患者均显示出优异的预测性能，术后7天AUC 0.817（95% CI:  0.724-0.909），术后6个月AUC 0.837（95% CI: 0.725-0.950）（图2A）。在术后 7 天和 6 个月的模型中，复发患者的风险评分均高于无复发患者（图 2B&C）。

图2. MERCURY模型区分复发和未复发患者性能优异

MERCURY片段组学模型预测高危患者的复发风险显著升高

MERCURY片段组学模型预测的高危患者相较于低危患者，复发风险显著升高，术后7天增加了4.6倍（HR=4.587, 95% CI: 1.998-10.53, p<0.0001; 图3A），术后6个月增加约8.3倍（HR=8.285, 95% CI: 3.298-20.81，p<0.0001; 图3B）。而ctDNA 突变阳性患者术后7天和术后6个月复发风险分别较ctDNA阴性患者增加了约3.1倍（HR=3.077，95% CI: 1.212–7.81，p=0.013）和约6.2倍（HR=6.209，95% CI: 2.301–20.81， p=0.013)，性能低于MERCURY片段组学模型。此外，经过基线临床特征（年龄、性别、分期、吸烟史和组织学类型）校正后，多因素分析显示，MERCURY片段组学模型预测的高危和低危患者复发风险仍存在显著差异（HR显著）。

图3. MERCURY模型预测高危患者与ctDNA突变阳性患者复发风险均显著增高

MERCURY模型的复发风险预测性能高于ctDNA突变

对比MERCURY片段组学模型与ctDNA突变预测复发风险的性能，结果显示，基于MERCURY模型在术后 7 天和术后6个月预测复发的敏感性分别为43.5%、57.9% ，特异性分别为90.6%、91.2% ；基于ctDNA突变在术后 7 天和术后6个月预测复发的敏感性分别为26.1%、31.6%，特异性分别为93.8%、94.7% 。MERCURY模型复发风险预测的敏感性高于ctDNA突变，其术后7天的敏感性较ctDNA突变提高至1.6倍，术后6个月提高至1.8倍。值得注意的是，MERCURY模型与ctDNA突变相结合可进一步提高早期复发风险预测性能，联合模型术后7天复发风险预测敏感性达到56.5%，术后7天和术后6个月总复发风险预测敏感性达到78.3%，高于片段组学和突变单一特征，在指导辅助治疗获益上展现巨大潜力（图4）。

图4. MERCURY模型和ctDNA突变预测复发风险的敏感性和特异性

基于术后7天血浆cfDNA片段组学特征构建的MERCURY模型，可提早影像学中位时间293天提示复发

10例复发患者在术后7天被MERCURY模型预测为高危，该结果比影像学提示的中位复发时间早了293天（145天至514天）（图5）。进一步分析发现，术后7天cfDNA片段的短/长比例曲线可区分随访期间进展和尚未进展的患者，进展患者的cfDNA片段中位短/长比值更大，表明尚未进展患者的cfDNA片段更短，与之前的研究报道一致（图6）^[4]。

图5. MERCURY模型较影像学提前预测复发转移

图6. 复发和未复发患者cfDNA片段组学模式比较

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结语

本研究首次将MERCURY多组学技术应用于肺癌MRD监测，基于片段组学特征构建的术后复发预测模型，其预测性能优于影像学特征或突变特征，能够辅助临床更早发现复发高危患者。同时，本研究也进一步拓宽了MERCURY多组学技术的应用，为未来MRD研究提供了新方向。

世和基因基于ATG-Seq超高灵敏度液体活检技术和MERCURY多组学技术，开展了CALIBRATE系列多癌种围术期前瞻性大型临床研究，目前已有八项研究成果发表，检测技术性能在临床得到了高效验证，证实世和MRD检测在肿瘤围术期诊疗中的重大价值。除此之外，世和基因仍在持续探索MRD在围术期和晚期肿瘤中的应用，多项大型前瞻性多中心干预式MRD临床研究正在开展中，希望能为肿瘤患者带来更佳治疗方案，助力肿瘤全周期精准诊疗。

参考文献

[1] Bao H, Wang Z, Ma X, et al. An ultra-sensitive assay using cell-free DNA fragmentomics for multi-cancer early detection. Mol Cancer. 2022 Jun 11;21(1):129.

[2] Wang Y, Fan X, Bao H, et al. Utility of Circulating Free DNA Fragmentomics in the Prediction of Pathological Response after Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer. Clin Chem. 2023 Jan 4;69(1):88-99.

[3] Wang S,  Xia Z, You J, et al. Enhanced Detection of Landmark Minimal Residual Disease in Lung Cancer using Cell-Free DNA Fragmentomics. Cancer Research Communications CRC-22-0363.2023.

[4] Jiang P, Chan CW, Chan KC, Cheng SH, Wong J, Wong VW, et al. Lengthening and shortening of plasma DNA in hepatocellular carcinoma patients. Proc Natl Acad Sci U S A 2015;112:E1317-25

作者：奎尼      审核：Cathy       排版：Moro

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世和基因CALIBRATE系列围术期MRD研究成果：

世和基因致力于肿瘤精准医疗、伴随诊断及临床转化研究，为医院提供一站式NGS解决方案；中国独角兽企业

NGS及液体活检实验室获CAP / CLIA / ISO15189三重国际认证，223次通过国家卫健委临检中心室间质评

公司核心技术人员参与发表以及公司参与临床研究项目发表SCI论文近530篇，总影响因子(IF)超4400分；2020年度江苏省科学技术二等奖：“肺癌精准医学高通量测序检测技术的创新与产业化”项目；拥有发明专利42项（其中境内40项）

2018年，公司研发的“EGFR / ALK / ROS1 / BRAF / KRAS / HER2基因突变检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”获得国家药监局注册审批，系国内同期首批获准上市的肿瘤伴随诊断高通量基因检测产品之一

基于ATG-Seq等液体活检技术的CALIBRATE系列多癌种围术期大型临床研究成果相继发表。2021年5月，前瞻性多中心早中期肠癌术后ctDNA MRD大型临床研究（CALIBRATE-CRC）成果发表于J Hematol Oncol（IF=23.2）；2021年9月，液体活检预测直肠癌新辅疗效的大型临床研究（CALIBRATE-RC-nCRT）成果发表于PLoS Med（IF=11.6）；2021年11月，前瞻性早中期肺癌术后ctDNA MRD大型临床研究（CALIBRATE-NSCLC）成果发表于Nature Comms（IF=17.7）；2022年5月，ctDNA预测局晚期NSCLC精准放化疗疗效大型临床研究（CALIBRATE-LC/EC-CRT）成果发表于Mol Cancer（IF=41.4）；2022年10月，前瞻性早中期肺癌术后MRD ctDNA克隆分析大型研究（CALIBRATE-LuCaTH）成果发表于J Hematol Oncol（IF=23.2）。此外，世和正将MERCURY技术应用于多项MRD研究。2022年10月，基于MERCURY多组学技术预测直肠癌新辅疗效的大型临床研究（M-CALIBRATE-RC-nCRT）成果发表于Clinical Chemistry（IF=12.2）；2023年5月，基于MERCURY多组学技术预测NSCLC术后复发风险的前瞻性大型临床研究（M-CALIBRATE-LuCaTH）成果发表于Cancer Res Comms

基于MERCURY多组学液体活检技术的DECIPHER系列多癌种早筛研究成果相继发表。2021年10月，大型肠癌早筛临床研究（DECIPHER-Colon）成果发表于J Hematol Oncol（IF=23.2）；2021年12月，大型肝癌早筛临床研究（DECIPHER-Liver）成果发表于Hepatology（IF=17.3）；2022年6月，国内首个大型泛癌种早筛研究（DECIPHER-Multi）成果发表于Mol Cancer（IF=41.4）；2022年6月，国内首个基于cfDNA Motif特征的肺癌早筛大型临床研究（DECIPHER-Lung）成果发表于eBioMedicine（IF=11.2）；2022年11月，大型肺癌早筛临床研究（DECIPHER-Lung 2）成果发表于Am J Respir Crit Care Med（IF=30.5）

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