世和学术 | HER2非ex20ins突变可能是NSCLC免疫治疗正向预测因子

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导语

HER2是常见的肿瘤驱动基因之一，非小细胞肺癌（NSCLC）中发生率约2～4%^[1]，其中以20外显子插入（ex20ins）为主。研究显示HER2突变的晚期NSCLC预后整体较差。

近年来，虽然针对HER2突变的晚期NSCLC ADC药物显示出不错的疗效，但由于尚未被批准用于一线治疗，因此临床中该类人群常见的一线方案为免疫联合/不联合含铂双药化疗。然而，由于NSCLC中HER2突变率整体较低且多数研究更关注HER2 ex20ins突变，因此，HER2非ex20ins突变人群特征及免疫治疗疗效未见系统性研究报道，HER2不同突变亚型与免疫治疗疗效间的关系也尚不明确。

近期，广东省人民医院吴一龙教授团队与世和基因合作，回顾性分析了107例HER2突变NSCLC患者分子特征及免疫微环境特征，通过比较ex20ins组与非ex20ins组间差异及免疫治疗疗效差异发现：HER2非ex20ins组肿瘤突变负荷（TMB）更高且免疫治疗疗效更好。研究结果已于近日发表在Molecular Oncology杂志（IF=7.449）^[2]。

专家简介

吴一龙 教授

肿瘤学教授、博士生导师

IASLC杰出科学奖获得者

• 广东省医师协会（GDMDA)会长

• 广东省人民医院（GDPH）首席专家

• 广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长

• 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席

• 2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家

• 2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席

• 广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员

• 中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员

涂海燕 教授

广东省人民医院

肿瘤学博士、副主任医师

• 广东省肺癌研究所肿瘤中心肺内三科主任 

• 美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心访问学者 

• 广东省女医师协会肺癌专业委员会副主委

• 广东省临床医学会真实世界研究专委会副主委 

• 中国抗癌协会国际交流分会委员 

• 广东省医学会肿瘤内科分会委员 

• 广东省转化医学学会肿瘤学分会委员 

• 广州抗癌协会（GACA）常委 

• 国际肺癌研究协会会员

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研究亮点

1、研究进一步证实HER2突变NSCLC具有高度的分子异质性。

2、研究发现HER2不同突变亚型对免疫治疗响应不同，其中非ex20ins突变可能是免疫治疗的正向预测因子。

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研究设计

本研究纳入广东省肺癌研究所（GLCI）2016年1月到2020年12月期间就诊的107名伴有新发HER2突变且无其它驱动突变的NSCLC患者，基于NGS和PD-L1检测结果，探究HER2 ex20ins组与非ex20ins组的分子特征及免疫微环境特征；其中，35名患者接受了免疫治疗，可进一步分析HER2 ex20ins组与非ex20ins组的免疫治疗疗效差异。同时，利用TCGA和META-ICI两个外部验证队列对研究结果进行验证（图1）。

图1. 研究流程图

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研究结果

HER2 ex20ins占HER2突变NSCLC的70%左右

107例NSCLC患者中，HER2 ex20ins占HER2突变的71%，非ex20ins占29%。HER2 ex20ins组常见的突变型为Y772_A775dup（39.0%），G776delinsVC（10.0%）、771insAYVM（6.0%）等；HER2非ex20ins组常见的突变型为V659E、L755A、S335C等（图2A-B）。

临床特征上，与HER2 ex20ins组相比，非ex20ins组具有年龄更大（63 vs 57 years, p < 0.01）、吸烟比例更高（41.9% vs 21.1%, p = 0.03）、腺癌比例更低（83.9% vs 96.1%, p = 0.02）等特征。

图2. HER2 ex20ins和非ex20ins突变在NSCLC中的比例及突变位点

HER2非ex20ins患者TMB更高

对100例具有原始测序数据人群，进一步进行深入的分子特征分析发现，与HER2 ex20ins组相比，HER2非ex20ins组SETD2基因突变率更高（14.8% vs 0.0%, p < 0.01），基因突变数量更多（5.2 vs 2.1, p < 0.01），TMB也更高（10.7 vs 2.2 突变/Mb, p = 0.03）（图3D-F），TCGA验证队列也得出相似研究结果。

PD-L1表达水平上，68%患者为PD-L1低表达（TPS<1%），与既往研究结果相似^[3] ，HER2 ex20ins组与非ex20ins组无显著差异。

图3. GLCI和TCGA队列中HER2不同突变亚型的分子突变图谱

HER2非ex20ins患者免疫治疗疗效更佳

上述基因组特征分析结果提示，HER2不同突变亚型可能与免疫治疗疗效相关。因此，研究进一步在35例接受免疫治疗的NSCLC患者中探索HER2不同突变亚型的疗效差异，结果发现，HER2 ex20ins组和非ex20ins组中位无进展生存期（mPFS）分别为3.6个月和13个月（p<0.01），中位总生存期（mOS）分别为8.1个月和27.5个月（p<0.01）(图4D、E)，META-ICI验证队列也得出相似研究结果（图4F、G）。进一步单因素及多因素分析发现，HER2非ex20ins突变是PFS和OS独立预测因素。

图4. 基于免疫治疗的HER2 ex20ins及非ex20ins亚型NSCLC患者的生存率

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结语

本研究基于NGS技术对107例HER2突变NSCLC患者进行检测发现：HER2突变中有近30%左右为非ex20ins突变，携带该突变亚型的患者具有更多伴随突变基因、更高肿瘤突变负荷及免疫治疗下更长的PFS及OS，这一结果提示，免疫治疗可能是HER2非ex20ins突变患者较佳的治疗选择。同时，基于NGS检测有助于进一步推动HER2不同突变亚型NSCLC患者的精准治疗。

参考文献

[1] Clin Cancer Res. 2012 Sep 15;18(18):4910-8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0912.

[2] Mol Oncol. 2023 Apr 20. doi: 10.1002/1878-0261.13439.

[3] JCO Precis Oncol. 2022 Oct;6:e2200278. doi: 10.1200/PO.22.00278.

作者：星星      审核：漫小漫很慢       排版：Moro

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