【Nature Comms】世和基因携手中肿：食管鳞癌MRD重磅成果发表

导语

根治性放化疗（CRT）是不可切除局晚期食管鳞癌（ESCC）的标准治疗方案，CRT联合免疫治疗可进一步提升患者疗效及预后。EC-CRT-001 II期临床试验（NCT04005170）首次证实：PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合CRT治疗局晚期ESCC患者完全缓解率高达62%^[1]。然而在这一方案下，仍有约40%的患者在治疗后出现疾病进展，如何借助分子检测手段进一步富集治疗的优势人群，从而制定更合适的治疗策略成为临床研究热点。

近日，中山大学肿瘤防治中心习勉教授、杨弘教授、李巧巧教授团队与世和基因合作，采用世和瑞递康^®检测技术，系统分析了EC-CRT-001研究中ctDNA相关指标与疗效及预后的关系。研究结果证实：ctDNA阴性和bTMB-H均与局晚期ESCC患者放化疗联合免疫治疗更佳的疗效和更长的生存获益显著相关。相关成果发表在《自然》杂志子刊Nature Communications（IF=16.6）^[2]。

研究亮点

1. 首次在接受根治性放化疗联合免疫治疗的ESCC患者中探索了ctDNA-MRD的应用价值，并发现CRT治疗期间及治疗后ctDNA-MRD阴性患者呈现更长PFS和OS；

2. 研究进一步拓展了血浆TMB（bTMB）在ESCC中的应用，CRT期间bTMB-H患者OS及PFS均显著更长。

研究结果

本研究纳入42例I-IVA期初治不可切除的局晚期ESCC患者，接受特瑞普利单抗联合根治性放化疗；采集患者基线组织样本，基线及治疗过程中血浆样本（CRT前、CRT第3周、CRT结束）进行世和瑞递康^®检测（图1），探索ctDNA、bTMB等指标与疗效及预后的关联性。

图1. 研究路线

1. ctDNA-MRD状态与ESCC接受免疫联合CRT治疗的临床缓解率显著相关

基线血浆ctDNA检出率73%，42%突变为血浆独有，血浆可作为组织突变检测的有效补充。治疗过程中血浆ctDNA阳性率和最大突变丰度（maxVAF）都有所下降（图2A、B）。除基线阶段，CRT期间和CRT后ctDNA阴性组的完全缓解率（cCR）显著高于ctDNA阳性组（图2C）。进一步根据CRT期间ctDNA的变化将患者分成4个亚组（亚组1，所有时间点ctDNA均为阴性；亚组2，CRT期间ctDNA清除；亚组3，CRT后ctDNA清除；亚组4，CRT后ctDNA持续阳性），与ctDNA持续阳性（组4）的患者相比，ctDNA持续阴性（组1 ，p=0.011）和CRT期间ctDNA阴性的患者（组2，p=0.032）的cCR率显著更高（图2D）。

图2. 随访时间点ctDNA状态与治疗的临床反应相关

2. CRT期间及CRT结束后，ctDNA-MRD阳性患者提示更早的复发和更差的预后

CRT期间和CRT后ctDNA阳性患者PFS和OS较ctDNA阴性者均显著更差（图3A、B）。另外，ctDNA变化模式分组生存分析显示：ctDNA持续阴性患者（亚组1）PFS及OS最佳，CRT治疗过程中及CRT结束时ctDNA阳性转阴性的患者（亚组2和亚组3）次之，ctDNA持续阳性的患者（亚组4）预后最差（图3C）。CRT期间和CRT后的ctDNA状态及ctDNA变化模式可作为CRT联合免疫治疗局晚期ESCC患者的预后生物标志物。图3.ctDNA状态变化与预后生存关系

3. bTMB-H提示更长的PFS及OS

TMB是免疫治疗重磅标志物之一，本研究从bTMB角度探索了其作为疗效及生存预测生物标志物的可行性。在不同的临界值下，高bTMB患者PFS和OS倾向更优（图4A、B）。其中，以1突变/Mb为阈值，CRT期间的高bTMB-H患者OS显著延长（p=0.027），PFS同样有更长的趋势（p=0.077）（图4C）。

图4. bTMB预测生存分析

结语

ctDNA-MRD用于患者术后复发监测和预后分层目前得到了广泛认可。本研究首次聚焦局晚期ESCC免疫联合放化疗治疗群体，基于不同时间ctDNA-MRD变化对患者预后进行分层，进一步拓展了MRD的应用场景。此外，基于bTMB状态可进一步细化优势人群。未来多指标的结合有望为ESCC患者个体化治疗策略的制定提供更多方向。

世和基因自2016年启动CALIBRATE系列MRD监测临床研究，迄今为止开展了肺癌、肠癌、食管癌等多个癌症领域MRD探索相关临床研究，为临床MRD技术应用提供了充分的证据支撑。TMB检测方面，世和基因孜孜以求，分别基于组织TMB（tTMB）和血浆TMB（bTMB）进行深入探索，在Clin Cancer Res、Clin Transl Med等期刊发表了重磅成果^[3-4]。经过7年的努力，世和一号^®试剂盒更是成为NMPA批准的首款NGS大Panel体外诊断产品，可用于分子变异，肿瘤突变负荷等相关检测，为临床规范化检测提供了更清晰的方向。未来，世和基因将与临床共同努力，为NGS检测的临床价值提供更多循证支持，以期为肿瘤患者带来更加完善的治疗和全程化管理方案。

专家简介

习勉 教授

中山大学肿瘤防治中心放疗科

主任医师、博士生导师

• 广东省食管癌研究所副所长

• 中山大学肿瘤防治中心优秀青年人才

• 中山大学肿瘤防治中心青年临床医学科学家

• 中国抗癌协会食管癌专业委员会委员

• 中国医药教育协会肿瘤放疗专委会常委

• 广东省抗癌协会食管癌专业委员会常委

• 广东省抗癌协会肝癌专委会青委会常委

• 承担多项国家级、省部级课题，作为第一/通讯作者发表SCI论著40余篇。

杨弘 教授

中山大学肿瘤防治中心胸外科

副主任、主任医师、博士生导师

• 广东省杰出青年医学人才

• 华南恶性肿瘤防治全国重点实验室独立PI

• 广东省食管癌研究所副所长

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常务委员

• 中国抗癌协会食管癌专业委员会委员

• 广东省抗癌协会食管癌专委会副主任委员

• 广东省胸部肿瘤防治研究会靶向治疗专业委员会主任委员

• 广东省药学会第一届胸外科专家委员会副主任委员

• 近5年来，以第一/共一/通讯作者共发表高水平文章20余篇，其中大于10分的8篇，论著单篇影响因子最高50.739分，总影响因子200余分；主持国家级重大项目、国家自然科学基金项目、广东省科技计划项目等。
  

李巧巧 教授

中山大学肿瘤防治中心放疗科

主任医师、硕士生导师

• 中华医学会放疗分会食管癌学组委员

• 中华医学会放疗分会骨软组织肉瘤学组委员

• 中国抗癌协会骨软组织肉瘤化放专业组委员

• 广东省抗癌协会放疗专业青年委员会常委

• 广东省抗癌协会食管癌专业委员会委员

• 广东省省临床医学会肿瘤免疫治疗专业委员会常委

• 主攻胸部肿瘤、骨转移瘤及软组织肉瘤放射治疗，2013-2014年美国MD Anderson癌症中心进修，专攻立体定向放射治疗。
  

参考文献

[1] Zhu Y. et al. Toripalimab combined with definitive chemoradiotherapy in locally advanced oesophageal squamous cell carcinoma (EC-CRT-001): a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2023;24(4):371-382.

[2] Chen B, et al. Predictive role of ctDNA in esophageal squamous cell carcinoma receiving definitive chemoradiotherapy combined with toripalimab. Nat Commun. 2024;15(1):1919.

[3] Fang W , Ma Y , Yin J C , et al.Comprehensive genomic profiling identifies novel genetic predictors of responseto anti-PD-(L)1 therapies in NSCLC[J]. CliniCancer Res. 2019; 37(15_suppl):e20536-e20536.

[4] Fang W. et al. Combinatorial assessment of ctDNA release and mutational burden predicts anti-PD(L)1 therapy outcome in nonsmall-cell lung cancer. Clin Transl Med. 2020;10(1):331-336.

_suppl):e20536-e20536.

作者：趣知     审核：WFF     排版：Moro

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世和基因致力于高通量测序技术的临床转化应用，为肿瘤精准医疗提供分子诊断服务和产品，并为医院提供一站式NGS解决方案

NGS及液体活检实验室获CAP / CLIA / ISO15189三重国际认证，249次通过国家卫健委临检中心室间质评

公司核心技术团队参与发表SCI论文超630篇，总影响因子(IF)超4700分；2020年度江苏省科学技术二等奖：“肺癌精准医学高通量测序检测技术的创新与产业化”项目；拥有发明专利58项（其中境内55项）

2018年，公司研发的益胜康™“EGFR / ALK / ROS1 / BRAF / KRAS / HER2基因突变检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”获得国家药监局注册审批，系国内同期首批获准上市的肿瘤伴随诊断高通量基因检测产品之一

2023年，公司研发的世和一号^®NGS大Panel TMB试剂盒获得国家药监局创新审批上市，是国内肿瘤基因检测行业的首个NGS大Panel体外诊断产品

基于ATG-Seq等液体活检技术的CALIBRATE系列多癌种围术期大型临床研究成果相继发表。2021年5月，前瞻性多中心早中期肠癌术后ctDNA MRD大型临床研究（CALIBRATE-CRC）成果发表于J Hematol Oncol（IF=28.5）；2021年9月，液体活检预测直肠癌新辅疗效的大型临床研究（CALIBRATE-RC-nCRT）成果发表于PLoS Med（IF=15.8）；2021年11月，前瞻性早中期肺癌术后ctDNA MRD大型临床研究（CALIBRATE-NSCLC）成果发表于Nature Comms（IF=16.6）；2022年5月，ctDNA预测局晚期NSCLC精准放化疗疗效大型临床研究（CALIBRATE-LC/EC-CRT）成果发表于Mol Cancer（IF=37.3）；2022年10月，前瞻性早中期肺癌术后MRD ctDNA克隆分析大型研究（CALIBRATE-LuCaTH）成果发表于J Hematol Oncol（IF=28.5）；2023年10月，前瞻性早中期胃癌MRD队列研究（CALIBRATE-GC）成果发表于Cancer Commun（IF=16.2）。此外，世和正将MERCURY技术应用于多项MRD研究。2022年10月，基于MERCURY多组学技术预测直肠癌新辅疗效的大型临床研究（M-CALIBRATE-RC-nCRT）成果发表于Clin Chem（IF=9.2）；2023年5月，基于MERCURY多组学技术预测NSCLC术后复发风险的前瞻性大型临床研究（M-CALIBRATE-LuCaTH）成果发表于Cancer Res Comms

基于MERCURY多组学液体活检技术的DECIPHER系列多癌种早筛研究成果相继发表。2021年10月，大型肠癌早筛临床研究（DECIPHER-Colon）成果发表于J Hematol Oncol（IF=28.5）；2021年12月，大型肝癌早筛临床研究（DECIPHER-Liver）成果发表于Hepatology（IF=13.5）；2022年6月，国内首个大型泛癌种早筛研究（DECIPHER-Multi）成果发表于Mol Cancer（IF=37.3）；2022年6月，国内首个基于cfDNA Motif特征的肺癌早筛大型临床研究（DECIPHER-Lung）成果发表于eBioMedicine（IF=11.1）；2022年11月，大型肺癌早筛临床研究（DECIPHER-Lung 2）成果发表于Am J Respir Crit Care Med（IF=24.7）