AUC达0.97！世和MERCURY多组学助力肺结节术前良恶性鉴别
导语
肺癌的发病率及死亡率在我国所有恶性肿瘤中居首位。国癌中心统计，2022年我国新发肺癌106万例，死亡73万例[1]。低剂量断层扫描（LDCT）是肺癌筛查的常用方法，可有效降低20%-39%的肺癌死亡率[2]，然而通过LDCT确诊的肺结节，超90%术后病理为良性[3]。如何进一步开发性能更优、更方便快捷的良恶性结节筛查手段，是临床亟需解决的难题。
江苏省肿瘤医院（南京医科大学附属肿瘤医院）许林教授、尹荣教授团队，联合江苏省中医院（南京中医药大学附属医院）王晓骁教授团队，与世和基因合作，首次将世和自主研发的MERCURY多组学液体活检技术应用于肺结节术前良恶性鉴别，创新性地与影像组学相结合，展现了优异的诊断性能，AUC达0.97。研究成果发表于心胸外科经典期刊The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery（IF=6）[4]。
研究亮点
1、样本量大，共纳入非小细胞肺癌样本391例，良性结节164例。
2、方法创新，融合cfDNA片段组学和影像组学，提示了肺癌早筛早诊的新方向。
3、性能惊艳，独立验证集中AUC达0.97，敏感性93.8%，特异性87.5%。
4、性能稳定，多次重复建模/交叉验证AUC稳定维持在0.9以上。
研究方法
本研究的训练集来自于江苏省肿瘤医院，307例参与者均通过LDCT确诊为高危肺结节并进一步接受手术切除。经病理确诊，其中247例为肺癌，其余60例为良性结节。本研究的两个独立验证集来源于江苏省中医院，其中验证集I用来验证cfDNA良恶性模型性能，纳入64例肺癌和36例良性结节。验证集II用来验证cfDNA-影像联合模型性能，包括80例肺癌和40例良性结节。三个数据集中I/II期肺癌的占比分别为85.0%、100%和75.0%。
所有患者均收集血浆cfDNA样本并进行低深度WGS测序，从测序数据中提取NEO、FSP、NCP、CNV和BPM共5种cfDNA片段组学特征，用于构建和验证cfDNA良恶性模型。训练集和验证集II还收集了术前LDCT影像数据，利用PyRadiomics工具生成867个影像组学特征，构建和验证影像组学良恶性模型。研究整合cfDNA片段组学和影像组学两种维度特征，探索cfDNA-影像联合模型用于鉴别诊断肺结节良恶性的性能。
图1. 本研究的设计流程概况
研究结果
在训练集中，五种cfDNA片段组学特征区分良性结节和肺癌的AUC介于0.69至0.91，叠加后cfDNA良恶性模型的AUC为0.95，高于影像组学模型的0.79。整合两种组学特征后，cfDNA-影像联合模型AUC可进一步提升至0.97（图2-A）。cfDNA良恶性模型在两个独立验证集中性能稳定，AUC分别为0.98和0.96。
cfDNA-影像联合模型在独立验证集II中AUC为0.97，稳定性也较好（图2-A）；在特异性87.5%下，模型对I、II期肺癌具有极高的敏感性，分别为92.5%和90.0%（图2-B）。此外，模型对肺腺癌和肺鳞癌均有较高的敏感性，分别为92.5%和95.0%。
为了探究模型的稳定性，研究还进行了五次重复的5倍交叉验证。结果显示cfDNA良恶性模型和cfDNA-影像联合模型均具有极佳的Robustness（指模型在受到扰动时能保持原来状态的能力)，AUC始终稳定在0.90以上（图2-C）。提示了片段组学具有较好的容错度和适应性，更具临床推广潜力。
图2. cfDNA模型、影像学模型以及整合模型的性能分析和Robustness验证结果
结语
本研究将cfDNA片段组学的应用从癌症早期筛查领域拓展至术前辅助诊断。片段组学联合影像学模型为肺部结节良恶性鉴别提供了一种低侵入性、高准确性的新方法，能够避免多数肺部良性结节患者的非必要治疗。
世和基因基于cfDNA片段组学开发了多癌种早期筛查产品世和鹰眼CanScan®，该产品仅需一管外周血即可筛查包括肺癌、肝癌、肠癌等在内的多种高发癌症，敏感性超87%，特异性达98%，相关研究已在2024年AACR会议上进行口头报告。世和鹰眼CanScan®目前已取得欧盟CE认证，美国FDA突破医疗器械认定，检测性能达国际领先水平。
专家简介
许林 教授
江苏省肿瘤医院（南京医科大学附属肿瘤医院）
教授、博士生导师、主任医师
江苏省肿瘤医院胸外科二级主任医师
南京医科大学二级教授、博士生导师
美国外科学院院士（FACS）
江苏省恶性肿瘤分子生物学及转化医学重点实验室主任
中国医师协会胸外科分会副会长
中华医学会肺癌学组副组长
江苏省医师协会胸外科分会会长
世界华人胸外科学会理事长
首届国家名医-卓越建树奖
享受国务院特殊津贴专家
尹荣 教授
江苏省肿瘤医院（南京医科大学附属肿瘤医院）
副院长，主任医师、教授、研究员、博士生导师
享受国务院政府特殊津贴专家，江苏省杰青，江苏省333高层次人才
江苏省恶性肿瘤分子生物学及转化医学重点实验室 副主任
江苏省恶性肿瘤生物标志物与防治重点实验室 副主任
主要学术兼职：
中国抗癌协会青年理事会副理事长
中国研究型医院协会胸外科分会常务委员
江苏省医学会胸外科分会常务委员
江苏省研究型医院协会常务理事兼秘书长
江苏省抗癌协会肿瘤早筛及流行病学专委会主任委员
Precision Medical Sciences 杂志执行主编
研究成果获江苏省科学技术一等奖、中华医学科技二等奖、华夏医学科技一等奖、江苏省医学青年科技奖等省部级科技奖10项。主持国家自然科学基金面上项目三项。近五年以通讯作者在AJRCCM、J Clin Invest、Nat Commun、Cancer Res 等SCI杂志发表论文60余篇，总他引4000次，获国家发明专利3项。
王晓骁 教授
江苏省中医院中医临床研究院
办公室副主任、副研究员、硕士生导师
南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学博士
研究生硕士毕业于美国乔治亚医学院生物统计系，并分别于2008年和2010年在美国圣地亚哥anticancer公司和美国哈佛大学教学医院BIDMC实习。
研究方向：多组学高维数据疾病诊断与预后模型建立，中医药大数据的循证研究及挖掘。
主持多项厅局级和省部级课题；并被评为第十五届省六大高峰人才和第六期333第三层次人才；作为第一完成人获得了第五届江苏省预防医学会科学技术奖一等奖；作为主要参与人参与了10项国家级课题。
参与并撰写了SCI 40多篇以及中文核心近20篇，其中SCI第一作者或共一14篇，最高影响因子24，包括JHO、Oncogenesis、FIG等。
参考文献
[1] Chin Med J (Engl). 2022;135(5):584-590. doi:10.1097/CM9.0000000000002108
[2] Ann Oncol. 2019;30(7):1162-1169. doi:10.1093/annonc/mdz117
[3] N Engl J Med. 2011;365(5):395-409. doi:10.1056/NEJMoa1102873
[4] J Thorac Cardiovasc Surg. Published online April 24, 2024. doi:10.1016/j.jtcvs.2024.04.026
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世和基因致力于高通量测序技术的临床转化应用，为肿瘤精准医疗提供分子诊断服务和产品，并为医院提供一站式NGS解决方案
NGS及液体活检实验室获CAP / CLIA / ISO15189三重国际认证，256次通过国家卫健委临检中心室间质评
公司核心技术团队参与发表SCI论文超650篇，总影响因子(IF)超4700分；2020年度江苏省科学技术二等奖：“肺癌精准医学高通量测序检测技术的创新与产业化”项目；拥有发明专利58项（其中境内55项）
2018年，公司研发的益胜康™“EGFR / ALK / ROS1 / BRAF / KRAS / HER2基因突变检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”获得国家药监局注册审批，系国内同期首批获准上市的肿瘤伴随诊断高通量基因检测产品之一
2023年，公司研发的世和一号®NGS大Panel TMB试剂盒获得国家药监局创新审批上市，是国内肿瘤基因检测行业的首个NGS大Panel体外诊断产品
基于ATG-Seq等液体活检技术的CALIBRATE系列多癌种围术期大型临床研究成果相继发表。2021年5月，前瞻性多中心早中期肠癌术后ctDNA MRD大型临床研究（CALIBRATE-CRC）成果发表于J Hematol Oncol（IF=28.5）；2021年9月，液体活检预测直肠癌新辅疗效的大型临床研究（CALIBRATE-RC-nCRT）成果发表于PLoS Med（IF=15.8）；2021年11月，前瞻性早中期肺癌术后ctDNA MRD大型临床研究（CALIBRATE-NSCLC）成果发表于Nature Comms（IF=16.6）；2022年5月，ctDNA预测局晚期NSCLC精准放化疗疗效大型临床研究（CALIBRATE-LC/EC-CRT）成果发表于Mol Cancer（IF=37.3）；2022年10月，前瞻性早中期肺癌术后MRD ctDNA克隆分析大型研究（CALIBRATE-LuCaTH）成果发表于J Hematol Oncol（IF=28.5）；2023年10月，前瞻性早中期胃癌MRD队列研究（CALIBRATE-GC）成果发表于Cancer Commun（IF=16.2）。此外，世和正将MERCURY技术应用于多项MRD研究。2022年10月，基于MERCURY多组学技术预测直肠癌新辅疗效的大型临床研究（M-CALIBRATE-RC-nCRT）成果发表于Clin Chem（IF=9.2）；2023年5月，基于MERCURY多组学技术预测NSCLC术后复发风险的前瞻性大型临床研究（M-CALIBRATE-LuCaTH）成果发表于Cancer Res Comms
基于MERCURY多组学液体活检技术的DECIPHER系列多癌种早筛研究成果相继发表。2021年10月，大型肠癌早筛临床研究（DECIPHER-Colon）成果发表于J Hematol Oncol（IF=28.5）；2021年12月，大型肝癌早筛临床研究（DECIPHER-Liver）成果发表于Hepatology（IF=13.5）；2022年6月，国内首个大型泛癌种早筛研究（DECIPHER-Multi）成果发表于Mol Cancer（IF=37.3）；2022年6月，国内首个基于cfDNA Motif特征的肺癌早筛大型临床研究（DECIPHER-Lung）成果发表于eBioMedicine（IF=11.1）；2022年11月，大型肺癌早筛临床研究（DECIPHER-Lung 2）成果发表于Am J Respir Crit Care Med（IF=24.7）