前沿｜Nature：诺华发现可以杀死癌细胞的“分子胶水”

▎药明康德/报道

磷酸酶是一类在许多细胞信号传导通路中发挥重要作用的蛋白质，但科学家们很难找到有效的小分子化合物去抑制它们的功能，并且研发相应药物。最近，诺华生物医学研究院（NIBR）的科研人员设计了一种非常新颖的方式来限制其中一个磷酸酶——SHP2。他们发现了几种化合物可以“沉默”，或者说“关闭”其蛋白功能。该研究小组继续证明了这种化合物可以像“分子胶水”一样在小鼠模型里面杀死人类癌细胞，这些积极结果在线发表在了6月29日的《Nature》期刊上。NIBR的科研人员正在针对这些化合物进行优化，旨在发展成适合人体的新型抗癌药物。

本论文的通讯作者之一Pascal Fortin博士解释说：“SHP2行使其功能就像门上面的合页一样：只有当它处于打开状态的时候才有蛋白活性。如果它一合上，就没有功能了。我们首次发现这类分子药物前体，它们可以像‘胶水’一般把SHP2粘合起来，起到抑制SHP2蛋白活性的作用。”

为什么NIBR的科研人员会对SHP2感兴趣呢？SHP2的全名叫做蛋白酪氨酸磷酸酶2（Src homology phosphotyrosyl phosphatase 2），多位于EGFR，FGFR2，HER2和ALK等受体酪氨酸激酶下游，参与MAPK等诸多重要的信号通路来调控细胞生长和分裂。SHP2与多种癌症致病息息相关。

正因为它在许多不同癌症里的作用，早在2007年，本论文的第一作者Ying-Nan Chen就提出靶向SHP2 的理念。“在过去的5年中，我们已经逐步意识到SHP2比我们原来所想象的更加重要。”她说道。

对SHP2的深度理解源于一项大规模的基因敲除实验。NIBR的研究人员以390多条人类癌细胞系为基础，逐一敲除掉了约7500个基因（大约人类基因组的三分之一），然后去观察细胞行为。该小组发现了一个令人震惊的现象：SHP2表达水平的降低很容易抑制癌细胞的存活，也就是说癌细胞们非常依赖SHP2蛋白活性。鉴于SHP2抑制剂已明确的治疗潜力，研究人员更加下决心去寻找分子候选物。但他们必须克服一大主要障碍：该蛋白质的结构。

负责SHP2活性的主要部位具有巨大的正电荷，比较易于吸引带负电荷的分子。NIBR的科学家们以前已经发现了好几个可以阻止SHP2功能的化合物，但它们都带负电荷。因为带电分子很难穿过细胞膜并到达它们的靶标，这一特点使得这些分子化合物很难成为有潜力的候选药物，

NIBR的蛋白质组化学中心的执行董事、本文的另一通讯作者Travis Stams说道：“在集中瞄准SHP2的活性位点两年之后，我们决定采取退后一步、另辟蹊径。我们有一种预感，可能用一种截然不同的方式来关闭这种蛋白的功能。”

研究人员于是把目光投入到SHP2的不同构象上。他们意识到，只有当该蛋白质像合页一样打开的时候，活性位点才有可能露出来。是不是把SHP2蛋白质像“关门”一样合上，就能够关闭沉默它的活性呢？于是该团队设计了一个非常规的、多步骤化学筛选。

▲SHP2的蛋白结构与合页很类似，一旦“关闭”，就会失去活性

使用晶体学和诱变实验，科学家们发现了一类化合物，它们可以填补SHP2蛋白质上靠近"转轴"处的一个洞，然后像“胶水”一样把其粘起来。当他们把这种“分子胶水”使用到长有癌细胞的小鼠体内，癌细胞竟然最终消失了。

Pascal Fortin博士认为：“我们的发现具有治疗各种顽固性血癌和实体瘤的潜力。不仅如此，这也可能影响相关的肿瘤免疫学领域，因为有一些证据表明SHP2可以调节免疫功能。”

▲本论文的通讯作者之一Pascal Fortin博士

值得强调的是，这一发现挑战药物研发行业的传统观点，也许越来越多磷酸酶抑制剂可被发现、研发，广泛用于抗癌前线。

参考资料：

[1] Molecular glue kills cancer cells in mice

[2] Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases

[3] NIBR 官方网站