前沿 | 诺华新发现可“直视”小分子药物工作机理

▎药明康德/报道

当我们想象小分子药物化合物是如何工作时，我们对下面这个教科书里面经常出现的简单模型一点也不陌生：在经典的“锁和钥匙”假说里面，酶或蛋白的活性部位就像是一把锁的锁眼，底物（分子化合物）就像一把钥匙一般能和活性部位完全互补，好似打开锁一般激活蛋白活性。很直观和简易！

▲酶与底物结合“锁钥”假说

在现实中，情况可绝不是这么简单了——许多因素会影响化合物分子如何有效发现并结合其靶向蛋白，其中一个关键因素就是蛋白驻留在细胞的什么部位。

传统理论研究上，模拟这些蛋白质结合模式时，是假设它们发生在真空之中的。但折合现实并不一样。蛋白质在执行它们的功能之时多半是浸泡在细胞液（主要成分是水）里的、或驻扎在细胞膜（主要是脂肪和类脂等分子）上。这些环境因素能影响化合物如何寻找蛋白质位点，以及如何改变蛋白质活性。

目前，诺华生物医学研究所（NIBR）研究人员的最新研究已增进了我们对化合物如何附着膜蛋白的深度理解。这种新的模拟分析方法对设计药物化合物来说非常有用。该研究结果以论文形式发表在了近期的《Journal of Medicinal Chemistry》期刊上。

该论文的主要作者之一、NIBR计算机辅助药物发现（CADD）小组的博士后研究员Callum Dickson说道：“当我们运行一系列化合物的结合模拟时，把细胞膜相互作用考虑进去了。此时我们观察到了一个与以前研究完全不同的景象，并且可以更好地预测哪些化合物是最有效的。”

▲José Duca博士

CADD小组的全球主管、论文资深作者José Duca博士也评论道： “一直以来，细胞膜是结合模拟过程中的巨大难题之一——因为要想介入它们是极其复杂的。” CADD的使命之一就是鼓励研究人员试图触及尚未揭示的难题、挑战新的困难并且为药物研发打开一扇崭新的大门。

CADD团队在迎接化合物如何与细胞膜上蛋白相互作用的挑战时，选择了一种叫做称为β-2肾上腺素受体蛋白质的复杂模拟结合。这个蛋白属于一类重要的G蛋白偶联受体膜蛋白，研究发现它们与众多疾病相关联而且是大量药物的靶向目标。

▲β-2肾上腺素受体与底物结合的动态模拟

研究人员的工作始于嵌入膜中的β-2肾上腺素受体的三维晶体结构模型，此时细胞膜环绕着水分子。Callum Dickson博士模拟了一系列化学结构相似的化合物分子与该蛋白质结合位点间的相互作用，生成了这些相互作用的动态视图。科学家可以形象地看到蛋白质构象改变的三维动态图像，并且观察它是如何与水分子或化合物形成氢键的。当小分子结合到蛋白质之时，它们也同时与细胞膜相互作用。该论文的精髓就是考虑到这一重大的现实因素，于是科学家们可以观察到化合物如何真正结合蛋白质本身。

本文还提出了一种随着时间的推移，可以更加定量详细描述膜、蛋白质和周围的水分子，是如何与化合物相互作用的机械模型。

很明显，更好的描绘膜蛋白结合的复杂性将有助于设计优化化合物的化学结构。NIBR科学家们的研究意义重大，随着我们对药物相互作用的认识提高，我们药品也会趋向更加精准。

参考资料：

[1] Tuning drugs to succeed on the cell’s surface

[2] Uncoupling the Structure–Activity Relationships of β2 Adrenergic Receptor Ligands from Membrane Binding

[3] 诺华生物医学研究所（NIBR）官方网站