Agenovir公司CEO: 瞄准HPV病毒,打开基因编辑临床应用突破口

▎药明康德/报道

编者按：使用深厚的病毒学专业知识和强大的靶向基因组编辑技术，Agenovir公司致力于开发新型抗病毒治疗药物，为数百万患有破坏性持续性病毒感染的患者带来希望。引人注目的是，这家南旧金山的创新公司正在使用 CRISPR-Cas9技术来创造由巨细胞病毒、引起宫颈癌的人乳头瘤病毒和其他病毒感染造成的免疫系统衰弱疾病的局部治疗方法。

在这些领先疗法的研究开发中打头阵的是Agenovir的总裁兼首席执行官Dirk Thye博士，他为公司带来了20年的药物开发经验。Thye博士曾担任Cidara公司首席医学官，全面负责建立和管理药物开发管线，包括提交了几项新药（ IND）申请，并将两个项目推进到2期临床。Thye博士曾经共同创立了Cerexa并担任总裁，领导了头孢噻吩（Teflaro®）从pre-IND阶段的开发一直到上市。Thye博士还曾任半岛医药（Peninsula Pharmaceuticals ）的创始人和临床开发高级副总裁（2005年由强生公司收购）。

药明康德最近与Thye博士进行了交流，他给我们介绍了精确基因编辑的挑战，Agenovir公司临床方向和目标，以及实现这一新的突破性治疗的益处和障碍。

本文是药明康德“基因编辑专家独家深度对话”的第5篇文章：

药明康德：Thye博士，感谢您接受我们的专访。在您看来，哪些疾病最适合用基因编辑的手段来治疗？

Dirk Thye博士：基因编辑药物的最佳治疗目标是具有特定遗传突变，病因明确的那些疾病。此外在技术上，破坏或禁用缺陷基因比用修复或替换缺陷基因更容易。Agenovir充分利用这个优势，专注于破坏或消除人体内导致各种严重致命疾病的潜在病毒感染。我们公司的第一个临床项目针对人乳头瘤病毒（HPV），它会导致95％的女性宫颈癌，男性和女性的肛门发育不良和癌症，并且是头颈部肿瘤越来越普遍的病因。HPV是基因编辑应用的一个有吸引力的靶标，因为它的病毒库是局部的，可以应用局部治疗，从而降低药物递送的复杂性。此外，破坏或消除病毒会根除导致发育不良或癌症的根本病因。

▲HPV16型病毒（图片来源：Agenovir）

我们感兴趣的其他病毒靶标是乙型肝炎病毒（HBV），巨细胞病毒（CMC），Epstein-Barr病毒（EBV）和单纯疱疹病毒（HSV）。所有这些靶标都有共同特征——由外源（病毒）DNA感染人类细胞引起。通过破坏或消除这种外来DNA，可以消除疾病的病因。

药明康德：您能给我们介绍Agenovir正在使用的基因编辑方法，以及如何用来开发吗？

Dirk Thye博士：Agenovir开发了专门针对病毒DNA的各种CRISPR核酸酶产品。这些药物产品全都来自于周密的筛选试验，具有最优的遗传特异性和有效性。我们的最新临床计划针对的是病毒性疾病的靶标，这些药物在传输上的挑战性较低。在HPV产品中，我们使用脂质纳米颗粒（LNP）对体表上皮细胞的病毒库局部给药，这个部位可以由医生手动给药，并且局部应用避免了与全身暴露相关的风险。在CMV和EBV的产品中，我们使用体外方法治疗即将骨髓移植的人体细胞。而对于HBV产品，我们会系统性注射LNP，因为LNP已经证明可以有效递送到肝脏。

▲Agenovir的CRISPR/Cas9复合物（图片来源：Agenovir）

药明康德：Agenovir的基因编辑技术平台有什么独特之处？

Dirk Thye博士：与基因编辑的许多典型靶标相比，我们所针对的病毒库在技术上并不具有挑战性。我们最新的HPV项目就是这些技术优势的一个很好的例子。首先，我们通过对体表局部病毒库的局部给药方法，缓解了通常被认为是基因编辑药物领域最大挑战的递送问题。递送到可以手动给药的小范围部位具有明显优势。此外，与修正或修饰基因缺陷相反，我们专门破坏病毒DNA。这种破坏通常导致HPV感染细胞的死亡，这是一个理想的结果，因为这可能是一个会导致癌症的细胞。如果我们试图修正基因缺陷，细胞死亡就是一种不利的结果，但是对于我们的疾病目标，细胞死亡实际上是一种期望的结果。这为我们在开发的项目的安全性和有效性提供了有意义的技术优势。 

药明康德：您的公司有没有全球合作伙伴关系，或者计划寻求怎样的合作？

Dirk Thye博士：Celgene是Agenovir的投资方。我们迄今没有任何全球合作伙伴关系，但是希望能跟合适的医药公司合作来扩大我们的开发能力。除了研发资金外，合适的医药合作伙伴也可以带来科学和商业方面专业知识，特别是在复杂的适应症和HBV等市场。此外，医药合作伙伴可能拥有与CRISPR平台具有独一无二的协同作用的上市药物、候选药物或递送技术，我们欢迎与这些公司进行交流。

药明康德：基因编辑产品的商业化面临哪些制造方面的挑战？

Dirk Thye博士：主要的制造挑战与基因编辑领域的新兴和不成熟有关。RNA和药物递送的制造工艺与小分子药物相比还不太发达。供应商数量相对较少，GMP制造经验较少，大规模制造经验有限，临床试验成功案例不足，都是这个领域的挑战。然而，许多基因编辑公司已经花费了大量的时间，金钱和努力来应对这些挑战。制造正在快速成熟，新的进步不断发生。我乐观地认为，随着许多强大的公司进入该领域竞争，制造将会快速发展。

药明康德：基因编辑疗法应如何定价？

Dirk Thye博士： 目前药物的价格显然是一个非常有争议的话题。在基因编辑行业发展的这个节点上，还不清楚如何定价。与其他治疗方式一样，具体适应症、风险-受益分析、药物经济学和开发成本一直是批准药物时考虑价格的重要因素。因为基因治疗药物的技术复杂性，除了辅助的递送技术之外，还需要各种复杂的成分，因此初始药物成本可能相对较高。制造和开发费用也给公司带来很大的成本负担。然而，基因编辑的巨大潜力，将为成本提供一个合理的药物经济理由。

药明康德：使用基因编辑的方法需要克服什么关键的监管问题或障碍？

Dirk Thye博士：基因编辑产品的监管途径还没有完全建立。然而，对于明确的非临床需求和对临床开发的期望，已经取得一些早期的成功和进展。对于任何新的基因编辑产品的深入研究来说，急性和长期的脱靶致突变性的可能性是一个重要问题。

另外，由于这些基因编辑产品的复杂性，它们通常由几种组分组成，所以药代动力学和药效学研究也会很复杂，需要的研究模型通常不典型，不容易通过商业途径获得。

显然，与所有新药一样，初始患者人数和适应症的风险收益比必须仔细考虑并认真评估。这对于基因编辑产品尤为重要，因为基因编辑必须考虑遗传突变的副作用。所有新药都存在监管挑战，但在基因编辑的情况下，需要对这些问题采取不同的思考过程和方法。

药明康德：基因编辑技术在未来五年会有什么发展？

Dirk Thye博士：现在，CRISPR-Cas9的专利环境特别复杂，两个不同的组织宣称获得基础知识产权的胜利。我们认为，在未来五年里，专利形式将会变得明朗，技术许可的合理途径也会建立。同时，在新型核酸酶、临床前模型、生物分析测定和递送平台等方面都将不断发展。我们相信基因编辑技术会进入临床试验，其中会有成功，也会有失败，就像任何新药的临床开发一样。

对于Agenovir来说，在接下来的五年中，我们预计将会完成一个以上的适应症的临床研究，证明我们创新疗法能够治疗持久性病毒感染疾病。

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