淀粉样假说之外，还有哪些阿兹海默病疗法值得关注？

▎药明康德/报道

阿兹海默病的新药研发是一片凶险的领域。据估计，这一领域内的新药研发失败率为99%，甚至高于癌症新药的失败率。其背后的原因之一，在于我们还没有完全理解这种疾病。神经科学领域有一项旷日持久的争论：一方面，科学家们相信靶向淀粉样蛋白依旧是治疗阿兹海默病的最佳方式；另一方面，近期挫折不断的临床研发则让怀疑主义者心生将“淀粉样蛋白假说”束之高阁的念头。

对于新药研发人员来说，无论“淀粉样蛋白假说”是否是真理，能够跳出思维局限找到全新的治疗思路，对阿兹海默病的研发总能带来裨益。在今日的这篇文章中，我们也将与各位读者一道分析治疗阿兹海默病的三个新研发新思路。

免疫系统

阿兹海默病的一大特点是记忆的逐渐丧失。尽管这一症状出现在神经系统，越来越多的证据却表明，身体的免疫系统在潜移默化中，也会对此造成影响。因此，科学家们正在寻找调控免疫系统的方法，防止它错误地攻击大脑。

▲小胶质细胞有着重要的免疫功能（图片来源：《Nature Reviews | Immunology》）

这里面的关键是小胶质细胞（microglia）。它是中枢神经系统里的“免疫步兵”，负责清理能传染疾病的入侵者，以及不被需要的细胞。当它被激活时，就会带来组织炎症，而这一炎症反应可能会诱发阿兹海默病的进展。

“在阿兹海默病患者中，我们能明显看到炎性变化，”德州大学圣安东尼奥大学（University of Texas at San Antonio）的神经科学教授George Perry说道：“炎症是衰老的关键，在整个过程中悄悄扮演了重要角色。”

这一点已经成为了目前的共识，但说起来容易做起来难。如何针对中枢神经系统内的炎症，是一个挑战。目前，两家生物技术公司Annexon Biosciences与Alector正在探索一种叫做C1q的蛋白的潜力。去年，发表在《科学》上的一项研究表明，这种蛋白在经典的补体通路中扮演了重要角色。当它在突触内聚集时，就像是竖起了“来攻击我”的旗帜，这些突触也会被免疫细胞所攻击，带来潜在的记忆丧失与大脑萎缩。在动物实验里，抑制C1q蛋白能有效让健康突触免受免疫系统的攻击。这两家公司也期望将这一重要发现应用于人体。

由克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）独立出的NeuroTherapia也希望能缓解大脑中的炎症反应。他们的在研新药NTRX-07能靶向脑中的大麻素受体，让过度活跃的小胶质细胞平静下来。按计划，它将在一年内把新药推进到人体临床试验阶段。

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▲西奈山伊坎医学院的Alison Goate教授（图片来源：西奈山伊坎医学院）

西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的Alison Goate教授则将目光放在了炎症反应的上游。她分离出了一些可以控制小胶质细胞行为的基因：一种叫做TREM2的基因有望能保护大脑组织免于小胶质细胞的无端攻击，另一种叫做PU.1的基因则有相反的作用。“我们正在研究这些影响阿兹海默病风险的基因之间如何相互关联，在细胞内形成一个网络，” Goate教授说：“目前的关键是，这张网络中，哪些节点是好的成药靶点？”尽管目前还为时过早，但将来，或许会有针对TREM2与PU.1的新药问世。

表观遗传学

表观遗传学是相对较新的领域。通过研究基因表达的调控，我们能更好地理解生物的运作机理。研究人员也期待，我们能借由表观遗传学，了解大脑组织为何会不合时宜地发生死亡。

其中一个富有潜力的靶点是HDAC2。这是一种酶，能够调控一些关键基因的表达，而这些基因会影响新突触的诞生。如果HDAC2蛋白过多，就会影响到大脑的自我修复能力。而抑制这个酶，在动物模型中展现出了令人欣喜的脑功能改善。位于麻省的生物技术初创公司Rodin Therapeutics正在开发安全的HDAC2抑制剂。如果一切顺利，这些新药有望穿透血脑屏障，在人体中重复小鼠体内看到的积极现象。

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“如果我们减少HDAC2的表达，就能重新激活关键基因，恢复记忆。” 位于麻省理工学院的蔡立慧教授说道。这名华人学者在HDAC2与阿兹海默病的关联上做出了许多先驱性的工作。目前，她的团队正在考量另一种不同的策略。不久前，她的团队发现一种叫做Sp3的蛋白能结合大脑中的HDAC2，共同调节神经中的基因表达。当Sp3的水平被敲低后，小鼠大脑中的突触有了重生的迹象。

位于西班牙的Oryzon Genomics则已经进入了人体试验阶段。他们的在研新药ORY-2001能靶向LSD1与MAOB，从而促进那些有利于突触形成的基因表达。在健康的志愿者中，这款新药的安全性已经得到了验证。明年，他们计划在阿兹海默病患者中开始试验。“这个项目在治疗阿兹海默病的表观遗传学疗法中处于领先地位，” 阿兹海默病新药发现基金会（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation）的首席科学官Howard Fillit博士说道：“我们对这项研究感到非常兴奋！”

药物之外

阿兹海默病的新药研发历史实在不容乐观。为了尽快给患者们带来有效的疗法，或许我们可以考虑其他方案。目前，一些证据表明特殊波长的光可以改善症状。德州大学（University of Texas）的研究人员们正在开发这种光疗法。按他们的设想，这种光疗法能激活调控氧气消耗的酶，从而让脑细胞获得能量，提高认知能力。今年4月，一项研究表明，每周接受一次光疗，能提高健康志愿者的反应能力与记忆。接下来，这些科学家想要在阿兹海默病老年患者中测试这一概念，了解光疗能否延缓神经退化。

蔡立慧教授同样在考虑光疗。与德州大学的策略不一样，他们使用光遗传学的技术，先在小鼠脑中植入改造的神经元，再植入特殊的光纤维。在特定波长的光照下，小鼠的记忆力和学习能力得到了改善。当然，在大脑中植入光纤维的方法具有侵入性，因此蔡立慧教授的团队进一步对这项技术做了改进，在减少操作风险的同时，还能带来类似的益处。目前，一家名为Cognito Therapeutics的公司得到了这项技术的许可，进行医疗设备的开发。

在这些充满希望的疗法浮出水面之际，我们也需要记住这样一个事实：阿兹海默病的新药在动物实验中从来不缺惊喜，但这种惊喜往往不能在人体中重复。其中的一个原因在于，自然环境中的小鼠很少会自发出现这种疾病，因此动物模型能带给我们多少洞见，依然是件存疑的事。但不管怎样，没有尝试，就没有新疗法的问世。我们期待在这一领域能尽早出现研发英雄，造福患者！

参考资料：

[1] ‘Beyond amyloid’: A look at what’s next in Alzheimer’s research

[2] 各家公司官方网站