突破！这一次，基因疗法只用2个月就打败了死神

▎药明康德/报道

哈桑（Hassan）今年9岁，正是最活泼好动的年龄。光看他在草地上踢足球的模样，哈桑和同龄人没有什么不同。谁也不会想到，哈桑在两年前距离死亡只有咫尺之遥。

▲如今和普通小孩没有什么两样的哈桑，在2年前差点离开人世（图片来源：Mirko Wache / Ruhr-University Bochum）

哈桑出生在战争阴云笼罩下的叙利亚。他的诞生只为家庭带来了短暂的快乐——出生一周后，他的背上意外长出了一些水泡。起初，哈桑的家人并没有在意太多。刚出生的婴儿抵抗力较弱，出现点小毛小病也是难免的。直到哈桑症状不断加重，他的家人才慌了神。叙利亚的医生说，哈桑患有一种叫做大疱性表皮松解症（EB）的遗传病。

这并不是一种常见的疾病。在美国，只有约25000人患有大疱性表皮松解症，平均每1-2万人中才会出现1名患者。在全球范围内，患者总人数大约是50万。尽管患者总数并不多，这种疾病的成因却极为多样和复杂。据估计，至少有18条基因上的突变会导致该疾病的发生。这些突变有一个共性：它们都会影响到决定皮肤强度的分子，让皮肤变得极为脆弱。患者的皮肤也会出现大面积的损伤和水泡，伤口则会进一步诱发严重感染，带来令人无法忍受的疼痛。因此，大疱性表皮松解症也被称为“人所未闻的最糟疾病”。

哈桑得的是这种“最糟疾病”里最为严重的类型——交界性大疱性表皮松解症（junctional EB）。医生说，罹患这一类型疾病的患者中，大约40%会在青春期前死去。更糟的是，这种疾病无药可治。

不久，叙利亚内战爆发了。哈桑全家作为难民来到了德国。我们无从想象逃难的这一路上，皮肤脆弱的哈桑受了多少苦。但我们知道，哈桑的病情迅速恶化了。2015年，金黄色葡萄球菌与铜绿假单胞菌引发的严重感染横扫他的全身，他的皮肤开始出现大片大片的坏死。心急如焚的家人将哈桑送到了德国当地的诊所，德国医生对此也一筹莫展。他们所能做的，只是为哈桑提供大剂量的吗啡，缓解他的疼痛。

▲入院时，哈桑的病情已岌岌可危（图片来源：《自然》）

从症状上看，哈桑的皮肤感染与烧伤患者有着许多相似之处。因此，负责治疗哈桑的医生拨通了波鸿大学儿童医院（Children’s Hospital at Ruhr University in Bochum）的电话，寻求烧伤科的帮助。在见到哈桑后，波鸿的医生才意识到，病情的严重程度远超他们的能力范围——入院时，哈桑全身60%的表皮已经坏死脱落，生命岌岌可危。医生们马上动用了他们能想到的所有方法：抗生素、特殊营养处理、移植哈桑父亲的皮肤……

没有一个方法起效。

“我们遇到了很大的麻烦，” 波鸿大学儿童医院的一名医生说道：“在治疗了两个月后，我们知道自己无能为力。这名男孩只能等待死亡到来。”

哈桑的后背、腹部、四肢的鲜红血肉暴露在外，带来了无尽的疼痛。“我为什么要遭这样的罪？”他问父亲，父亲无言以对。他知道，哈桑已经没有了继续生活下去的斗志，但他还不愿放弃。哈桑全家好不容易才从叙利亚逃到德国，怎么能眼睁睁地看着儿子客死异乡？他们向医生们苦苦哀求，说愿意尝试一切可能的方法。这也让负责哈桑的医生们想到，或许他们可以寻找尚未获批的实验性疗法，做最后一搏。

▲再生医学专家米歇尔·德卢卡教授成了哈桑的唯一希望（图片来源：Francesca La Mantia）

在阅读了大量医学资料后，意大利摩德纳与雷吉奥艾米利亚大学（University of Modena and Reggio Emilia）的再生医学专家米歇尔·德卢卡（Michele De Luca）教授进入了他们的视线。这名干细胞研究领域的大师专注的就是用基因疗法治疗大疱性表皮松解症。简单来说，他从患者体内收集干细胞，然后在体外修正引发疾病的基因，再把干细胞培育成表皮细胞，移植回患者受损的皮肤区域。10多年前，他与同事曾帮助一名49岁的女性患者修复了右腿上的皮肤，从概念上验证了这一思路的可行。

但这并不代表哈桑也能从这种基因疗法中受益。接受治疗时，哈桑只有7岁，生命危在旦夕，和健康成年人的生理状况有着显著区别；其次，他需要接受移植的皮肤范围太大了，没有人知道这在实际操作上是否可行。

但哈桑没有其他选择。

▲这项疗法的流程简介（图片来源：《自然》）

听说了哈桑的故事后，德卢卡教授欣然答应了请求。在经过伦理委员会的批准后，他立即着手进行治疗。首先，医生们从哈桑尚存的健康皮肤上，取下了一张邮票大小的组织，并送往摩德纳进行培养。随后，德卢卡教授的团队利用基因工程的方法，在哈桑的细胞内插入了正常的LAMB3基因——正是这条基因的突变，导致了哈桑的疾病发作。接下来，研究人员们不断培育这些新的皮肤细胞，并通过DNA测序的方法，确保插入的LAMB3基因没有影响其他的正常基因，且不会产生潜在的致癌风险。最终，他们获得了一大批能用来移植的皮肤细胞。

这支团队小心翼翼地将培养出来的皮肤一块块移植到哈桑的身体上。手臂、大腿、后背……哈桑身上的病患之处被人工培养的皮肤细胞覆盖。最终，他们成功替换了哈桑身上多达80%的皮肤，面积将近1个平方米！

从获取用于培养的皮肤样本，到最终的皮肤移植，德卢卡教授的团队只花了2个月的时间。

▲研究人员正在生产用于移植的皮肤（图片来源：Mirko Wache / Ruhr-University Bochum）

当医生们撤下包裹哈桑全身的绷带后，整个病房都陷入沸腾！“我们一移走纱布，就看到了下面的表皮，所有人都非常高兴，”德卢卡教授说：“我们感到这名男孩的身体正在恢复，正在起反应。那一刻，我们意识到，也许我们真的成功了。”

后续的分析证实了他的观点。一方面，医生们确认皮肤组织中没有出现令人担忧的基因插入。另一方面，哈桑的皮肤状况也在一天一天变好。

哈桑本人并不知道这一切。在医院里，为了不受疼痛的困扰，医生用药物让他陷入了长达4个月的昏迷。在确认皮肤健康后，医生在2015年的圣诞节前停止了用药。当哈桑从昏迷中缓缓醒来，这才发现他已经迎来了重生。

▲哈桑的皮肤恢复了弹性，也没有出现新的水泡（图片来源：《自然》）

2016年2月，哈桑出院了。3月，他回到了学校。令人欣喜的是，新移植上的皮肤和健康的皮肤如出一辙，哈桑不再需要涂抹药膏，甚至都感觉不到伴随了他大半辈子的皮肤瘙痒。“他没有再出现哪怕一个水泡，”德卢卡教授自豪地说道：“他正在恢复体重，也终于能运动了。他过上了正常生活。”

哈桑的恢复健康，给所有正在研发基因疗法的科学家们注入了一剂强心针。2017年可谓是基因疗法的元年。今年8月，首款经美国FDA批准的基因疗法问世，治疗白血病。不久后，另一款矫正型的基因疗法也获得了上市的推荐。德卢卡教授的这项研究则让火热的基因疗法领域持续升温。

如今，这支创造了生命奇迹的科研团队正在进行两项独立的临床试验，并在约20名儿童大疱性表皮松解症患者中检验这一基因疗法的潜力。德卢卡教授说，他的最终目标是开发一种有效的标准化疗法，在患者病发早期就进行预防，而非等到患者皮肤坏死后，再进行移植。“这会花上好几年的功夫，但这是可行的，”德卢卡教授笑着说：“或许这是我退休前做的最后一件事。”

注：本项研究发表于最新一期的《自然》杂志上。点击文末“阅读原文”，即可访问原始论文页面。

参考资料：

[1] Transgenic stem cells replace skin

[2] Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells

[3] A Dying Boy Gets a New, Gene-Corrected Skin

[4] Gene Therapy Creates Replacement Skin to Save a Dying Boy

[5] ‘Extraordinary’ tale: Stem cells heal a young boy’s lethal skin disease

[6] A boy with a rare disease gets new skin, thanks to gene-corrected stem cells