AACR | 盘点免疫组合疗法最新进展：除了“去掉刹车”，还要“踩下油门”

▎药明康德/报道

美国癌症研究协会（AACR）是世界上历史最悠久和规模最大的癌症研究协会之一。它于1907年成立，会员超过3万名。今年的AACR年会在美国亚特兰大举行。AACR年会是世界上规模最大的癌症研究会议之一，今天，药明康德的微信团队将与您分享这一大会上的最新癌症研究。

免疫检查点抑制剂作为癌症治疗领域的新突破，已经成为治疗癌症的一种主要方法。目前，业界研究的重点在于如何扩展免疫检查点抑制剂的疗效和适用范围。免疫检查点抑制剂被人们形象地比喻为“去掉抑制免疫系统的刹车”，然而，对于很多癌症患者来说，单单“去掉刹车”还不够，还需要“踩下油门”，进一步激发免疫系统的免疫反应，才能对癌症产生攻击。因此，基于免疫检查点抑制剂的创新组合疗法正在成为这一领域的热点，下面是在大会公布的部分行业最新研究结果。

Opdivo/抗CD40抗体组合治疗胰腺癌效果显著

Apexigen公司在大会上宣布了该公司的主打癌症免疫疗法APX005M，与百时美施贵宝（BMS）的抗PD-1重磅药Opdivo（nivolumab）联用，治疗包括转移性胰腺癌和黑色素瘤等多种实体瘤的临床试验结果。APX005M是Apexigen开发的抗CD40激动性抗体。CD40是一种共刺激受体，它对激活先天和适应性免疫系统都起到关键性的作用。APX005M可以作为单药疗法或者与其它免疫疗法联用，激发免疫系统的多个部分联合攻击癌症。

▲APX005M作用机制（图片来源：Apexigen公司官网）

在治疗转移性胰腺癌患者的1b期临床试验中，APX005M与化疗联用，治疗已经接受过抗PD-1/PD-L1治疗之后疾病仍然进展的患者，50%的患者同时使用nivolumab。中期试验结果表明，在24名患者中20名患者的肿瘤出现缩小。而且APX005M表现出良好的安全性和耐受性。

Tecentriq组合疗法治疗三阴性乳腺癌显示积极疗效

罗氏（Roche）公司公布了该公司的抗PD-L1疗法Tecentriq（atezolizumab），与ipatasertib和化疗（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）相结合，作为一线疗法治疗三阴性乳腺癌的1b期临床试验结果。Ipatasertib是一款靶向P13K/AKT信号通路的口服特异性抑制剂，能够与AKT的三种亚型相结合。PI3K/AKT信号通路被认为可能是肿瘤细胞对免疫检查点抑制剂产生抗性的机制之一，因此抑制PI3K/AKT信号通路可能逆转肿瘤细胞对免疫疗法的抗性。

▲Ipatasertib分子结构式（图片来源：Ed (Edgar181) [Public domain]）

试验结果表明，这一组合疗法作为一线疗法，在不考虑患者PD-L1表达水平和PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异的情况下，达到73%的客观缓解率（ORR），患者的中位随访时间达到6.1个月。

Keytruda/HDAC抑制剂组合2期临床结果积极

Syndax公司公布了该公司的HDAC抑制剂entinostat，与默沙东（MSD）公司的抗PD-1重磅药Keytruda（pembrolizumab）联用，治疗转移性黑色素瘤患者的2期临床结果。这些患者都已经接受过抗PD-1治疗并且疾病继续进展。

Entinostat是一款HDAC抑制剂，HDAC是控制组蛋白乙酰化状态的重要蛋白酶。研究表明，阻断HDAC活性可能抑制骨髓来源的抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg）的生成。这两种细胞都能够抑制效应T细胞的免疫反应。因此，entinostat与免疫检查点抑制剂联用，可能增强免疫检查点抑制剂的效果。

▲Entinostat作用机制（图片来源：Syndax公司官网）

在治疗转移性黑色素瘤患者的ENCORE 601试验中，entinostat与Keytruda联用在患者中达到19%的ORR，中位响应时间为13个月。值得注意的是，这些患者不但接受过PD-1治疗，而且其中70%的患者接受过抗CTLA-4疗法ipilimumab的治疗，并且疾病继续恶化。在这些已经对两种免疫检查点抑制剂产生抗性的患者中产生疗效殊为不易。

Opdivo/Yervoy组合治疗神经内分泌瘤疗效积极

百时美施贵宝的Opdivo/Yervoy组合疗法是将两款免疫检查点抑制剂联用的组合疗法，它们分别抑制PD-1和CTLA-4免疫检查点蛋白。

在名为DART的2期临床试验中，神经内分泌瘤患者接受了这一组合疗法的治疗。试验结果表明Opdivo/Yervoy达到24%的ORR，中位总生存期为11个月。研究人员表示，对组合疗法产生反应的患者均为高级神经内分泌瘤患者，他们的肿瘤可能具有更高的肿瘤突变负担（TMB），从而对这一组合疗法更为敏感。

Keytruda组合疗法治疗转移性去势抵抗性前列腺癌疗效积极

Advaxis公司公布了该公司的主打产品ADXS-PSA，作为单药疗法，或与默沙东的抗PD-1重磅药Keytruda联用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的1/2期临床试验结果。ADXS-PSA是一款基于李斯特菌（Listeria monocytogenes）的免疫疗法，它使用经过生物工程改造过的减毒李斯特菌作为载体，将PSA抗原直接递送给抗原呈递细胞，从而激发免疫系统的免疫反应。

▲ADXS-PSA作用机制（图片来源：Advaxis公司官网）

在名为KEYNOTE-046的临床试验中，已经接受过多次前期治疗的前列腺癌患者接受了ADXS-PSA/Keytruda组合疗法的治疗。试验结果表明，接受组合疗法的37名患者的中位总生存期达到21.1个月。同时，接受组合疗法的患者中，75%的患者表现出针对PSA的T细胞反应。

默沙东更新Keytruda治疗肺癌临床结果

默沙东的Keytruda已经获得FDA批准治疗一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。而在今年的AACR大会上，该公司公布了Keytruda治疗非小细胞肺癌中非常难治的患者亚群的治疗结果，这些患者属于晚期非鳞状NSCLC患者，并且在肝脏或大脑出现转移瘤。对这一患者亚群的分析表明，Keytruda与化疗联用，与化疗相比，将患者死亡风险降低50%（HR=0.49，95% CI：0.39-0.64， p<0.00001），同时患者PFS得到显著改善（HR=0.52，95% CI：0.43-0.64，p<0.00001）。

同时，在治疗经过两次以上前期疗法的小细胞肺癌患者（SCLC）的临床试验中，Keytruda达到19.3%的ORR。超过半数患者的响应时间超过18个月。

AACR年会在明后两天将继续举行，我们期待看到免疫组合疗法方面的更多进展，也将为您跟踪报道大会的最新动态。敬请关注。

参考资料：

[1] ADXS-PSA in Combination with KEYTRUDA® Prolonged Survival in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Retrieved April 1, 2019, from https://www.biospace.com/article/releases/adxs-psa-in-combination-with-keytruda-prolonged-survival-in-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer/

[2] AACR: Bristol-Myers Squibb's Opdivo-Yervoy duo provokes response in rare tumors. Retrieved April 1, 2019, from https://www.fiercepharma.com/pharma/aacr-bristol-myers-squibb-s-opdivo-yervoy-duo-provokes-response-rare-tumors

[3] AACR 2019 – Entinostat turns Syndax’s frown upside down. Retrieved April 1, 2019, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/aacr-2019-entinostat-turns-syndaxs-frown-upside-down

[4] AACR: Little Apexigen steals the show with their CD40/Opdivo cocktail as AACR gets underway. Retrieved April 1, 2019, from https://endpts.com/little-apexigen-steals-the-show-with-their-cd40-opdivo-cocktail-as-aacr-gets-underway/

[5] Roche's ipatasertib in combination with Tecentriq and chemotherapy shows promising anti-tumour activity in triple-negative breast cancer in early phase trial. Retrieved April 1, 2019, from https://www.globenewswire.com/news-release/2019/04/01/1790294/0/en/Roche-s-ipatasertib-in-combination-with-Tecentriq-and-chemotherapy-shows-promising-anti-tumour-activity-in-triple-negative-breast-cancer-in-early-phase-trial.html

[6] Apexigen Presents Clinical Data On CD40 Antibody APX005M In Metastatic Melanoma At The AACR Annual Meeting 2019.   Retrieved April 1, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/apexigen-presents-clinical-data-on-cd40-antibody-apx005m-in-metastatic-melanoma-at-the-aacr-annual-meeting-2019-300821411.html

[7] Data for Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Across Different Types of Advanced Lung Cancer Presented at AACR Annual Meeting 2019. Retrieved April 1, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190401005392/en/

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