靶向RNA，这位传奇的眼里没有“不可成药性” | 专访

▎药明康德/报道

编者按：曾几何时，靶向RNA的小分子药物被认为是天方夜谭。但近年来，随着生物学的不断进展，人们已逐渐总结出数条靶向RNA的策略与指导方针。曾经高悬于云端的幻想，也已无比接近现实。

在小分子药物靶向RNA的浪潮下，诸多生物技术新锐公司应运而生。其中最为引人关注的公司之一，便是由资深企业家Michael Gilman博士掌舵的Arrakis。作为一名连续创业者，他曾先后创立Stromedix与Padlock Therapeutics两家生物技术公司，并在2012年与2016年促成Biogen IDEC与百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）对这两家公司的重磅收购（最高金额分别为5.62亿美元和6亿美元）。

正当许多人以为功成名就的Gilman博士将“提前退休”时，这位60多岁的业界传奇却出人意料地重出江湖，执掌Arrakis。今年4月，Arrakis完成了药明康德风险投资基金共同参与的7500万美元B轮融资，Gilman博士也辞去了在其他公司兼任的首席执行官职位，将全部精力投入到Arrakis的运营管理。在2017年的一篇博客中，Gilman博士曾期望靶向RNA的小分子药物能挣脱“可成药性”的引力牵引。如今，在成熟的科学平台、资深的研发团队、以及充沛的运营资金下，Arrakis这艘银河战舰已经达到了“逃逸速度”。它的前方，是一片未曾有人探索过的星辰大海。

药明康德：Gilman博士您好，很高兴在年初的药明康德全球论坛后再和您见面。前不久Arrakis刚刚完成了B轮融资，我们就从Arrakis聊起吧。在您看来，用小分子靶向RNA能够带来怎样的机遇？我们的读者朋友们对这个话题很感兴趣。

Gilman博士：感谢药明康德的专访。我们知道，人类基因组85%的组成部分会转录成RNA，但其中只有大约3%会翻译成蛋白质。而且，许多蛋白质的性质都不适合通过小分子药物进行靶向。因此在不可成药的蛋白质与新兴的非编码RNA生物学之间，有一片广阔的疾病生物学领域有待我们探索。通过直接靶向RNA，我们有望让这些疾病生物学变得对患者有用。

▲Arrakis Therapeutics创始人、总裁兼首席执行官Michael Gilman博士在2019年药明康德全球论坛上畅谈如何驾驭颠覆性的技术

药明康德：Arrakis正在开发一系列新药发现工具，以理解小分子药物如何靶向RNA这样的寡核苷酸。能请您具体展开介绍一下吗？

Gilman博士：我们在Arrakis建立了一个端对端的平台，能够创造出直接结合RNA的小分子，而这些RNA能够参与到蛋白表达。通过影响RNA的功能，这些小分子有潜力治疗严重的疾病。在靶向RNA的过程中，如果有现成的工具，我们就会用现成的工具。如果没有现成的，我们就会自己开发新的工具。

在过去的2年里，利用A轮融资的资金，我们打造了靶向RNA的小分子药物发现平台。我们随后做的第一件事，就是重新思考这些新型药物的研发范式，理解什么是我们真正想要解决的问题。我们意识到，我们所遇到的部分挑战，与研发靶向蛋白质的新药时遇到的挑战非常类似。因此，我们可以利用数十年来不断优化的经验来解决这些问题。我们另外遇到的一些问题属于RNA所独有的，譬如要从RNA的一级结构中推断出它的结构与功能。要解决这些问题，就必须有新的工具，尤其是那些计算工具。在这两类问题之间，是一系列药物发现的标准方法，而我们必须针对RNA的工作对它们进行重新设计。

▲Arrakis靶向RNA的小分子药物平台示意图（图片来源：Arrakis授权使用）

药明康德：总体来看，Arrakis的平台包含了哪些技术？它能在药物发现和开发中取得怎样的成绩？

Gilman博士：我们在Arrakis打造了一个具有自主产权的平台，能让我们系统地发现和设计能够靶向RNA的小分子药物。这个平台整合了最为前沿的RNA生物信息学和化学生物学工具，RNA特异的化学和生物学方法，以及RNA为导向的药物化学方法。通过利用现有最好的工具，以及我们独家的技术，Arrakis能够找到调控RNA功能的小分子，并有望影响到疾病的进程。

我分三点具体展开一下。首先，我们学会了如何预测RNA的结构，在这些结构里找到药物能够结合的“口袋”，并通过实验进行验证。其次，我们运用了多个经优化的小分子筛选平台，让它们能用于靶向RNA。第三，从这些筛选中，我们能找到许多苗头化合物。这些分子类似于药物，与靶点结合有力，且有很高的选择性。从中，我们学习到了靶向RNA的小分子药物其构效关系（SAR）具有哪些原则。现在我们知道，其中的许多原则和靶向蛋白的成药原则很类似，但也有一些原则展现出了截然的不同。

相关阅读：靶向RNA的小分子药物，主要研发原则全在这里了！（图片来源：Arrakis授权使用）

药明康德：根据Arrakis的管线信息，肿瘤学是你们关注的疾病领域之一。您能介绍一下靶向RNA的小分子能怎样给肿瘤学带来新的影响吗？

Gilman博士：很早以前，我们就知道诸如MYC，RAS，以及其他经典的致癌基因和转录因子在癌症中扮演了关键角色。在上世纪80年代中期，当我还是Bob Weinberg实验室的一名博士后时，人们就知道MYC和RAS参与到人类癌症中了。然而尽管我们有着很多关于这些靶点的知识，35年之后，我们仍然没有靶向RAS和MYC的药物。此外，最近的许多研究也揭示了癌症中的关键驱动基因，合成致死基因，以及宿主免疫系统里的关键漏洞所在。所有的这些靶点都有望通过RNA来调控。因此靶向RNA的小分子药物为挑战不可成药的蛋白质带来了全新的方法。

肿瘤学管线之外，我们还针对那些已经得到遗传学和临床验证的靶点开发小分子药物。这涉及到了其他的疾病领域。

药明康德：您期待靶向RNA的药物能为这个创新时代带来怎样的影响？

Gilman博士：在2年前，许多投资者都以为我们丧失了理智。有些人说，RNA的结构并不好做，它太松软了，而且缺乏足够的序列变化（蛋白质有20种组成元件，RNA只有4种），因此很难带来药物开发中所必需的分子选择性。就算我们找到了这些分子，它们看起来也会是离经叛道。

▲分子动态模拟RNA的结构。不同构象有望通过不同小分子药物来靶向（红色为起始密码子AUG；图片来源：Arrakis授权使用）

现在我们知道，人们的这些假定都是错误的。我们已经能针对具有高度价值的靶点，获得高质量的化合物。Arrakis将进入下一个发展阶段，打造自己的研发管线，并成为新一代的生物医药公司。

就像这个创新时代的许多初创公司那样，合作伙伴带来的外部资源对我们的成长至关重要。我们也特别感谢药明康德提供的化合物库筛选、合成化学、以及细胞测试技术服务，我们之间的合作经历很美好。

药明康德：也感谢您信任药明康德的赋能平台！在访谈最后，您能展望一下Arrakis的未来发展吗？

Gilman博士：Arrakis将专注于建立一批引人瞩目的研发管线，搭建研发创新药物的垂直整合体系，并与全球大量合作伙伴开启更多项目。我们已经在相对较短的时间里已经取得了快速的发展。用小分子药物靶向RNA，有潜力为行业带来变革。我们有机会让“不可成药的靶点”具有可成药性！

点击“阅读原文/Read More”即可阅读英文专访原文。

本文来自药明康德微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台；如有开设白名单需求，请在文章底部留言；如有其他合作需求，请联系[e-mail]