近20年来首款新治疗选择！卡格列净获批治疗糖尿病肾病

▎药明康德/报道

今日，强生（Johnson & Johnson）集团旗下的杨森（Janssen）公司宣布，FDA批准钠-葡萄糖共转运蛋白2 （SGLT2）抑制剂卡格列净（canagliflozin，商品名Invokana）在患有糖尿病肾病（DKD）和2型糖尿病（T2D）的成年患者中，用于降低终末期肾病（ESKD），肾功能下降，心血管死亡以及由于心力衰竭而住院的风险。新闻稿指出，卡格列净是近20年来，在T2D和DKD患者中延缓肾病进展的第一款获批新治疗选择，也是目前唯一一款获批在这些患者中既可以治疗糖尿病肾病，又能够降低因心力衰竭住院风险的降糖疗法。

糖尿病问题是全球面临的严重健康问题之一。而慢性肾病（CKD）是糖尿病常见的慢性并发症，也是终末期肾病的重要病因。据估计，大约有一半的2型糖尿病患者会出现CKD，导致肾脏衰竭并提高心血管疾病风险。这不仅增加了患者的死亡风险，还带来沉重的经济负担。

卡格列净是一种SGLT2抑制剂，它通过抑制肾小管中表达的SGLT2的功能，减弱肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿液中对葡萄糖的排泄，从而帮助控制2型糖尿病患者的血糖水平。SGLT2抑制剂的降糖作用不依赖于胰岛素的分泌，因而很少导致患者出现低血糖，具有良好的安全性。

FDA的批准是基于名为CREDENCE的随机双盲3期临床试验的结果。这是一项专门检测SGLT2抑制剂对肾功能影响的临床试验。总计4401名处于2或3期慢性肾病的2型糖尿病患者接受了治疗。

试验结果表明，在中位随访期为2.62年时，卡格列净组患者复合终点风险（包括血清肌酐翻倍，ESKD和肾死亡或心血管死亡）与对照组相比降低了30%（HR: 0.70；95% CI: 0.59-0.82, P<0.001）。同时卡格列净组患者的主要心血管不良事件（MACE）风险降低了20%（HR: 0.80, 95% CI: 0.67-0.95, p=0.01）。

“这一批准让卡格列净成为目前唯一一款帮助2型糖尿病患者降低DKD风险（包括因为心力衰竭住院）的糖尿病药物，”Janssen Research & Development心血管和代谢治疗领域全球负责人James List博士说：“这一突破性进步解决了严重未竟需求，它可能改变上百万2型糖尿病和糖尿病肾病患者的治疗过程。”

SGLT2抑制剂在治疗慢性肾病方面的进展

卡格列净获批治疗糖尿病肾病是SGLT2抑制剂这类降糖药在降低心血管死亡风险以外的又一突破。目前已经获得FDA批准的SGLT2抑制剂包括阿斯利康的达格列净，杨森（Janssen）公司的卡格列净（canagliflozin，商品名Invokana），礼来/勃林格殷格翰（Lilly/Boehringer Ingelheim）公司的恩格列净（empagliflozin，商品名Jardiance）和辉瑞/默沙东（Pfizer/MSD）的艾托格列净（ertugliflozin，商品名Steglatro）。

除了卡格列净以外，其它SGLT2抑制剂也在缓解糖尿病肾病进展方面表现出显著的效果。在《柳叶刀》子刊Lancet Diabetes Endocrinol上发表的一篇荟萃分析（meta-analysis）中，作者汇集了三种SGLT2抑制剂恩格列净、卡格列净和达格列净在4项3期临床试验中的数据，总计参与患者达到38723名。荟萃分析表明，综合看来，SGLT2抑制剂不但能够降低患者的透析、肾脏移植和肾病死亡风险（RR=0.67， 95% CI, 0.52-0.86， p=0.0019）（RR为相对风险），而且不同种SGLT2抑制剂都表现出类似的效果。研究同时发现SGLT2抑制剂还能够降低多种和肾功能相关的指标，包括急性肾脏损伤（RR=0.75，95% CI, 0.66-0.85, p<0.0001）。

▲SGLT2抑制剂降低不同肾病指标的表现（图片来源：参考资料[3]）

基于SGLT2抑制剂在治疗糖尿病肾病患者时的显著效果，阿斯利康和礼来/勃林格殷格翰公司已经开展临床试验，在慢性肾病患者中检测各自SGLT2抑制剂的效果，虽然2型糖尿病是导致慢性肾病的首要原因，但是在世界上2亿名慢性肾病患者中，仍然有1亿左右患者的肾病由非糖尿病原因引起。那么SGLT2抑制剂能够在这些患者身上产生类似的疗效么？

▲SGLT2抑制剂对心脏和肾脏的保护作用（图片来源：参考资料[4]）

虽然SGLT2抑制剂降低肾病进展的机制尚未被完全澄清，但是研究表明，SGLT2抑制剂能够在肾脏局部降低肾小球滤过率（GFR），从而降低肾小管运输负荷和氧气需求，以及白蛋白的过滤水平。通过降低血糖水平，它们还可以降低肾脏增生，炎症和蛋白尿水平。这些作用都有助于保护肾脏功能。日前，美国FDA已经授予阿斯利康公司的达格列净快速通道资格，用于在慢性肾病患者中延缓肾功能衰竭，并预防心血管和肾死亡。这些患者可能患有或不患有2型糖尿病。

我们期待SGLT2抑制剂在未患有2型糖尿病的慢性肾病患者中也能展现出色的疗效，为更多患者造福。

参考资料：

[1] U.S. FDA Approves INVOKANA® (canagliflozin) to Treat Diabetic Kidney Disease (DKD) and Reduce the Risk of Hospitalization for Heart Failure in Patients with Type 2 Diabetes (T2D) and DKD. Retrieved September 30, 2019, from https://www.janssen.com/us-fda-approves-invokana-canagliflozin-treat-diabetic-kidney-disease-dkd-and-reduce-risk

[2] INVOKANA® (canagliflozin) Significantly Reduces the Risk of Renal Failure in Patients with Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease in the Landmark Phase 3 CREDENCE Study. Retrieved April 15, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/invokana-canagliflozin-significantly-reduces-the-risk-of-renal-failure-in-patients-with-type-2-diabetes-and-chronic-kidney-disease-in-the-landmark-phase-3-credence-study-300831777.html

[3] Neuen et al., (2019). SGLT2 inhibitors for the prevention of kidney failure in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinology, http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30256-6

[4] Vallon and Thomson, (2017). Cardiovascular and renal benefits of SGLT2 inhibition: insights from CANVAS. Nature Reviews Nephrology, doi:10.1038/nrneph.2017.113

[5] Janssen Cardiovascular & Metabolism. Retrieved September 29, 2019, from https://johnsonandjohnson.gcs-web.com/static-files/ab0760c2-56b4-4a22-a6c5-a1fd8b2e0524

[6] FDA grants Fast Track designation for Farxiga in heart failure. Retrieved September 29, 2019, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/fda-grants-fast-track-designation-for-farxiga-in-heart-failure.html

[7] FDA grants Fast Track designation for Farxiga in chronic kidney disease. Retrieved September 29, 2019, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/fda-grants-fast-track-designation-for-farxiga-in-chronic-kidney-disease-27082019.html

[8] Zelniker and Braunwald, (2018). Cardiac and Renal Effects of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors in Diabetes. Journal of the American College of Cardiology. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.06.040.

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