▎药明康德/报道
“得了这个病以后，腹泻与我如影随形：没有任何预兆，不管是躺在床上，还是吃饭、散步，甚至是开车，便意突然袭来；身上、衣服上、床单上沾染的那些臭烘烘的秽物，让我屡屡无地自容……”
一位罹患艰难梭菌感染（CDI）的患者，在信中这样描述患病时痛苦的经历。艰难梭菌（Clostridium difficile）是一种革兰氏阳性、专性厌氧的梭状芽孢杆菌，感染症状从轻度腹泻直至危及生命的伪膜性结肠炎。CDI是最常见的医院获得性感染之一，仅在美国，每年就有约50万人成为CDI的受害者，并导致近3万人死亡。美国疾病控制和预防中心（CDC）将CDI列为对公共卫生的“紧急威胁”。
▲艰难梭菌（图片来源：美国CDC）
目前，CDI的常规治疗手段是使用抗生素，如万古霉素，糟糕的是，由于艰难梭菌往往表现出较强的抗药性，抗生素不但难以根除，反而常促使其反复发作。很多研究均显示，有相当比例的患者在首次感染治愈后仍会复发，而传统药物此时的表现大多乏善可陈，使得复发性艰难梭菌感染（rCDI）成为诊治过程中的一大难点。
迎击rCDI，人类屡屡受挫，如何走出困境？总部位于美国马萨诸塞州的生物科技新锐Finch Therapeutics公司探索出了一条新路：该公司以粪便微生物群移植（FMT）为基础，开发出一种新型微生物组疗法——CP101。2019年，CP101获得美国FDA的突破性疗法认定，向着满足rCDI患者巨大的未竟医疗需求迈出了坚实的一步。在今天的这篇文章里，药明康德内容团队邀请到了Finch Therapeutics首席执行官Mark Smith博士，请他为我们讲述这场与“粪便”有着不解之缘、对抗rCDI的精彩战役。
▲Finch Therapeutics首席执行官Mark Smith博士
尽管听起来有点恶心，但用粪便治病，其历史可谓源远流长。在中国，早在1000多年前的东晋时期，名医葛洪就曾在《肘后备急方》中记载了用粪便治疗食物中毒和腹泻者，“绞粪汁，饮数合至一二升，谓之黄龙汤，陈久者佳”；此外，宋朝人陈文中的《小儿痘疹方论》、明朝医药学家李时珍所著《本草纲目》中，均列有以粪便入药的方子。而在西方，公元17世纪，意大利解剖学家法布里齐乌斯亦利用粪便给动物治病。不过需要指出的是，过去那些形形色色的粪便疗法主要是经验的总结，且多用于急救，对其中的作用机理并不清楚。随着人们认知水平的不断提升，到了现代，医学上已从平衡胃肠道微生物的角度来考虑粪便的药用价值，rCDI便是其重要目标之一。
所谓FMT，是指将健康人粪便中的功能微生物群，以某种方式移植到患者肠道内，调节肠道微生物群失衡，重建具有正常功能的肠道微生态系统，为治疗疾病提供帮助。“在应对艰难梭菌时，用抗生素治疗往往会破坏肠道微生物群的平衡，造成复发。为了解决这一问题，许多临床医生现在使用FMT来治疗抗生素治疗失败的rCDI患者。” Mark Smith博士表示。事实上，自1958年首次报道利用FMT治疗CDI病例以来，其后数十年间开展的多项研究均表明，利用FMT治疗rCDI可以取得不错的疗效。
不过，尽管表现不俗，FMT并不完美，它的短板也很明显。“一个非常大的问题是，FMT治疗多采用侵入性手段，如鼻肠管、灌肠，以及我们经常见到的，通过结肠镜检查——这意味着事先要进行肠道准备，这个过程往往令患者痛苦不堪。” Mark Smith博士称。此外，粪便来源可控性存疑也带来了隐患，“在美国，尽管有不少取自OpenBiome（一个严格筛选捐赠者的非营利性粪便库），但也有一部分来自其他组织——它们的捐赠者筛选协议和流程大相径庭。”
如何消除传统FMT疗法的“痛点”？CP101给出了自己的答案。
CP101是谁？它其实是一款全谱微生物（Full-Spectrum Microbiota™）产品。以专有平台为依托，Finch Therapeutics采用创新机器学习算法，基于高通量微生物分子数据，反向分析推导构建成功这一微生物组疗法。Mark Smith博士认为，它克服了传统FMT疗法固有的某些弊端，“CP101是基于微生物群的新一代疗法，突破了现有选择的局限性。有别于传统FMT疗法，CP101是一种口服胶囊，包含来自经过严格筛选及测试的人类捐赠者的多种冻干微生物群，并且严格按照GMP标准生产。口服给药法能够显著改善患者体验。而且，因为对微生物群进行了冻干处理（传统FMT疗法需要进行冷冻操作），简化了供应链，使医院更容易储藏。”
CP101旨在防止CDI复发。“CDI初发患者经抗生素治疗后，有20%会复发；而在复发患者中，又有40%-65%会再度发作。” Mark Smith博士表示。面对如此顽固的对手，CP101仍然交出了一份漂亮的成绩单：2017年，明尼苏达大学（University of Minnesota）开展的一项有49名患者参与的临床研究中，两个月内，有88％的患者未出现CDI复发——与经抗生素治疗公布的复发率相比，在临床上复发率大幅下降。相比现有疗法，CP101在部分具有临床意义的重要终点上显示出可能有实质性改善，FDA也因此在2019年授予其突破性疗法认定。
▲在一项临床研究中，88％的患者在接受CP101治疗后未出现CDI复发（图片来源：参考资料[3]）
在Mark Smith博士看来，想要开发有效的治疗方法，FDA所扮演的角色非常重要，它制定的突破性疗法认定等举措能够促进开发者设计更好的试验、更顺利地通过必要的监管程序。Mark Smith博士表示，CP101获得突破性疗法认定，使公司从FDA得到更多支持，也保证了融资的顺利开展，更重要的是，它加速了通往rCDI患者的步伐。Finch Therapeutics不久前还收到了一个好消息：FDA发出信号，如果该公司进行中的PRISM3（目前处于2期临床试验阶段）的统计结果符合FDA的最高标准，它有望被视为一项关键性试验，让CP101在无须进行3期临床试验情况下获得批准。
除了rCDI，Finch Therapeutics正在开辟新的战场——开发与肠道微生物群紊乱相关的一系列疾病和症状的新疗法。“人体内的微生物对健康的影响比之前认为的要大得多，” Mark Smith博士说，“癌症、自身免疫疾病（如类风湿性关节炎、多发性硬化症，以及帕金森病等中枢神经系统疾病）以及食物过敏和肥胖症，均与之有着千丝万缕的联系。”
值得一提的是，Finch Therapeutics并未遵循传统的药物发现过程，而是从干预性研究的概念验证数据入手，识别有意义的微生物特征。Mark Smith博士表示，手握全谱微生物群（FSM®）平台（可开发包含来自健康人类供体的多种微生物群的疗法），以及理性选择的微生物群（RSM™）平台（可开发在纯培养基中培育的精选微生物的疗法）这两大利器，公司有信心在多条战线取得突破。
事实上，Finch Therapeutics正在开展的一个儿童自闭症谱系障碍（ASD）项目，新近获得了FDA的快速通道资格，它还在与武田（Takeda Pharmaceutical Company）公司合作开发一种治疗溃疡性结肠炎的新疗法。此外，为了进一步了解微生物群的治疗潜力，该公司亦在支持一些研究者发起的临床研究，这些研究涉猎广泛，包括神经疾病、肝病、传染病和胃肠道疾病等领域。
《诗经·小雅·鹤鸣》有云：“他山之石，可以攻玉。” CP101的研发过程带给广大药物开发者怎样的启示？Mark Smith博士给出了一个深刻洞见：尽早将临床数据引入开发过程，对规避风险和制定产品战略至关重要。“我们的微生物组疗法具有良好的安全性，促使我们快速生成概念验证性临床数据（proof-of-principle clinical data）。利用这种方法，我们得以迅速进入CP101的临床试验并获取相应数据，最终拿下突破性疗法认定，并启动潜在的关键性试验。尽管其他公司未必具备我们公司这些独特的发现平台，但在开发早期将决策与临床数据联系在一起，是一个非常重要的原则。”
“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。”人类与疾病的战争永远不会停止，我们期待Finch Therapeutics的创新微生物组疗法能够打赢一场又一场歼灭战，为全球病患带来希望的曙光。
参考资料:
[1] Finch Therapeutics Taps into the Human Microbiome to Find Disease Causes and Cures. Retrieved September 19, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/finch-therapeutics-taps-into-the-human-microbiome-to-find-disease-causes-and-cures/
[2] Fecal Transplants Bring Hope to Patients, Challenge the FDA. Retrieved December 15, 2014, from https://www.medscape.com/viewarticle/836225_2
[3] Staley C,et al.,（2019）. Successful Resolution of Recurrent Clostridium difficile Infection using Freeze-Dried, Encapsulated Fecal Microbiota; Pragmatic Cohort Study. Am J Gastroenterol, doi: 10.1038/ajg.2017.6
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