▎药明康德/报道
今日，在罗氏（Roche）公司举办了早期药物开发投资者活动上，罗氏医药研发部（Pharma Research and Early Development，pRED）介绍了pRED的研发策略和多款早期研发药物和技术。罗氏pRED是与基因泰克（Genentech）公司并列的独立研发部门，包括位于欧洲、美国和中国的7个研发中心。这些研发中心的研究为罗氏提供了多款创新在研和获批疗法，包括首款具有创新机制的流感疗法Xofluza，首款治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的口服小分子疗法risdiplam等等。
▲罗氏医药研发部为罗氏集团提供的多款“第一”产品（图片来源：参考资料[1]）罗氏以开发突破性疗法而著称，该公司已经获得28项FDA授予的突破性疗法认定。罗氏对哪些新兴技术报以厚望？它的早期研发管线中又有哪些值得关注的创新疗法和技术？与两个月前的罗氏医药日活动一样，这次罗氏pRED的分享也是干货满满。药明康德内容团队将与您分享其中的精彩内容。
罗氏新药开发的准则很简单：通过对疾病生物学的深入理解，发现针对特定疾病的正确靶点，然后使用合适的治疗模式来靶向这些靶点。罗氏的研发策略之一是不断吸收新兴技术，拓宽能够使用的治疗模式，确保在发现靶点之后，使用合适的治疗模式来靶向这些新靶点。罗氏在小分子化合物，生物大分子，RNA疗法，基因疗法，细胞疗法领域都在开发新技术，提高这些治疗模式的能力。
▲罗氏在多个治疗模式领域开发新技术（图片来源：参考资料[1]）罗氏高管着重介绍了器官芯片（organ on a chip）技术。这一技术使用从患者身上获得的人类细胞，在体外重建和体内器官相似的类器官。这些在芯片上的器官能够模拟人体器官组织内不同细胞之间的相互作用和疾病特征，为在体外检测在研药物的安全性提供了新的方法。罗氏的器官芯片技术已经在模拟血脑屏障、脉络膜（choroid）、血管组织方面获得进展。
罗氏的增强数据驱动研发（data-driven R&D）的数字化策略包括使用大数据、可佩戴设备、以及机器学习和深度学习促进新药开发。罗氏神经科学领域的所有研发项目都包含“数字化生物标志物”项目来促进患者数据的收集和分析。
▲罗氏利用大数据、科技和计算技术提高研发的策略（图片来源：参考资料[1]）罗氏公司在抗体工程化（antibody engineering）方面具有专长，该公司的上市产品中包括多款靶向HER2的单克隆抗体（例如Herceptin）以及抗体偶联药物（例如Kadcyla）。通过对单克隆抗体的不同部分进行改造和优化，罗氏已经构建了基于生物大分子的一系列在研疗法。在投资者电话会议上，罗氏高管着重介绍了通过改造抗体生成的多款在研癌症免疫疗法。
▲罗氏抗体工程化技术的应用前景（图片来源：参考资料[1]）
罗氏靶向CD20和CD3的T细胞双特异性抗体（TCB）具有与众不同的抗体结构（见下图）。这款双特异性抗体能够与B细胞表面的CD20抗原，以及T细胞表面的CD3受体结合，将T细胞募集到B细胞附近清除B细胞。独特的抗体结构让这款TCB与其它构象双特异性抗体相比，具有10倍~1000倍的体外活性。而且它可以与其它抗CD20抗体药物联用。
▲罗氏CD20/CD3双特异性抗体简介（图片来源：参考资料[1]）在治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）患者的临床试验中，这款TCB能够获得58%的总缓解率和39%的完全缓解率。
图片来源：参考资料[1]
FAP-4-1BBL——靶向肿瘤的T细胞共刺激激动剂
4-1BB是一种T细胞共刺激受体，它的细胞内蛋白域是多种CAR-T疗法的构成部分。罗氏通过对抗体的改造研制了一种能够在肿瘤附近激活T细胞的激动剂。这一双特异性抗体的一端可以与肿瘤微环境中的成纤维细胞活化蛋白（FAP ）相结合，另一端则携带着激活4-1BB共刺激受体的配体。这种双特异性抗体能够提供靶向肿瘤的T细胞激活方式，在具备更高激活T细胞活性能力的同时，降低毒副作用。
图片来源：参考资料[1]
CD25单抗——清除调节性T细胞且不阻断IL-2信号
IL-2信号通路在激活效应T细胞和调节性T细胞（Treg）方面都起到重要作用。它是科学家们最初尝试的癌症免疫疗法。由于Treg起到免疫抑制作用，所以癌症免疫疗法的一个研发方向是找到在抑制Treg生成同时，激活效应T细胞的特异性激动剂。 Nektar公司的bempegaldesleukin就是一个例子。
罗氏开发的CD25单抗另辟蹊径。这是一款与CD25相结合，并且在抗体Fc端进行了改良，提高抗体介导细胞毒性（ADCC）的单克隆抗体。CD25在Treg细胞上高度表达，但是在效应T细胞上表达水平较低。这款单克隆抗体能够清除Treg细胞，但是不会阻断IL-2的信号通路，从而间接增强了效应T细胞的免疫反应。在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中进行的临床试验也显示出清除Treg给患者生存期带来的益处。
图片来源：参考资料[1]
靶向递送IL-2细胞因子
罗氏还展示了两款靶向递送IL-2细胞因子的抗体设计，这两款抗体分别靶向FAP和PD-1蛋白。研发人员将IL-2细胞因子的变体融合在单克隆抗体的Fc末端。靶向FDA的抗体可以将刺激T细胞活性的IL-2细胞因子靶向递送到肿瘤附近。而靶向PD-1的抗体不但能够阻断PD-L1的免疫抑制作用，还能将IL-2递送到接触过肿瘤抗原的肿瘤浸润淋巴细胞附近，有效刺激这些T细胞的增殖，为患者带来持久的缓解。
图片来源：参考资料[1]
除了利用抗体工程化专长开发多款癌症免疫疗法之外，罗氏pRED还致力于开发新的治疗模式，其中包括与C4 Therapeutics公司合作开发靶向蛋白降解疗法，与SQZ公司合作开发创新癌症免疫细胞疗法，以及开发靶向放射疗法。
罗氏pRED在神经科学领域专注于开发治疗阿尔茨海默病（AD），帕金森病（PD），多发性硬化症（MS），以及自闭症。
罗氏高管着重介绍了治疗帕金森病的在研疗法prasinezumab。这是一款靶向可溶性和不可溶性α突触核蛋白（α-synuclein，α-Syn）的人源化单克隆抗体。它旨在通过防止有毒的α-Syn在细胞之间的传播，预防更多的神经元死亡。这款抗体可能成为第一个改变PD进程的疗法。它目前在2期临床试验中接受检验，预计在2020年将获得初步数据。
▲Prasinezumab简介（图片来源：参考资料[1]）
在这项临床试验中，罗氏采用了创新数字生物标志物来远程对患者的运动功能进行客观和频繁的检测，从而协助患者数据的收集和分析。
▲帕金森病研究中使用的创新数字生物标志物（图片来源：参考资料[1]）
数字生物标志物是罗氏在神经科学领域研发的重要方向，它不但能够增强与患者相关的洞见，而且可能产生新的临床终点，从而加速治疗神经疾病的药物开发。
在治疗中枢神经系统疾病时，阻碍药物研发的一个主要障碍是血脑屏障，它导致很多大分子药物很难进入中枢神经系统，限制了单克隆抗体药物在治疗神经退行性疾病方面的应用。
罗氏开发的大脑穿梭技术（brain shuttle technology）旨在帮助大分子药物跨越血脑屏障的障碍。能够与转铁蛋白受体（transferrin receptor，TfR）相结合的大脑穿梭组件（Brain Shuttle Module）能够借助转铁蛋白转运系统，帮助具有治疗效力的抗体、酶蛋白、核苷酸或其它大分子药物跨越血脑屏障。这一技术不但可以增强大分子药物在大脑中的浓度，而且可能允许使用更低剂量的药物治疗患者，降低副作用的产生。
目前使用这一技术的一个研发项目是将与β淀粉样蛋白结合的gantenerumab与大脑穿梭组件结合。Gantenerumab能够促进小胶质细胞清除大脑中的β淀粉样蛋白沉积。使用大脑穿梭技术，能够让gantenerumab更快进入大脑，并且分布到更广泛的脑区中，从而更有效地清除大脑中的淀粉样蛋白沉积。
▲使用大脑穿梭技术治疗阿尔茨海默病的研发项目（图片来源：参考资料[1]）虽然靶向β淀粉样蛋白的多种在研疗法在临床试验中表现不佳，但是近日渤健和卫材开发的aducanumab在临床3期试验中的积极表现无疑为靶向β淀粉样蛋白的在研疗法打了一剂“强心针“。罗氏的gantenerumab与aducanumab有着类似的作用机制，以前的研究表明，靶向β淀粉样蛋白疗法的关键可能在于将大脑中β淀粉样蛋白降到极低的水平。大脑穿梭技术有望成为帮助gantenerumab达成这一目标的有力助手。这一疗法目前在1期临床试验中接受检验。
以年龄相关性黄斑变性（AMD）为例，罗氏高管介绍了该公司在治疗眼科疾病的新药开发方面的策略。VEGF抗体类药物的出现为湿性AMD患者带来了有效的治疗手段，然而真实世界数据表明，不同患者对药物的反应不一，有些患者可能需要每年接受超过10次的药物注射才能获得显著疗效。由于这类药物需要注射到眼睛内部，频繁的注射不但对患者的生活带来不便，而且可能产生与注射相关的副作用。
罗氏的研发策略是在两方面改进治疗AMD的疗法。一方面提高已有药物疗效的持久性，另一方面开发具有更强效力的创新疗法。
在提高疗效持久性方面，该公司名为PDS的独特药物递送系统在患者眼中植入一个能够定期补充药物的移植体。储存在移植体中的药物能够缓慢释放到眼中，起到治疗效果。临床试验结果表明，使用PDS药物递送系统递送ranibizumab，超过80%的患者只需要经过6个月的时间才需要第一次补充药物。这大幅度减轻了湿性AMD患者的治疗负担。
在开发疗效更高的创新疗法方面，罗氏开发的faricimab是第一款同时靶向VEGF和Ang2的双特异性抗体。在抑制VEGF活性以外，抑制Ang2活性能够改善血管稳定性，降低视网膜炎症。在治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）患者的2期临床试验中，faricimab与活性对照相比，显著改善患者的视力。目前这一疗法正在3期临床试验中治疗湿性AMD和DME患者。
▲Faricimab简介（图片来源：参考资料[1]）罗氏同时在开发下一代双特异性抗体类型，这些携带可变区片段的双特异性抗体（DutaFab）的分子量显著小于传统的双特异性抗体。这意味着更高剂量的药物能够被装在PDS药物递送系统中，从而进一步延长疗法的持久性。
罗氏还分别与Ionis Pharmaceuticals公司和4D Molecular Therapeutics公司合作，开发治疗AMD的新一代反义寡核苷酸（ASO）疗法，以及治疗单基因眼科疾病的基因疗法。对于治疗眼科疾病，罗氏的愿景是根据对每位患者的详细诊断，具有针对性地使用个体化疗法，从而达到最佳的治疗效果。
▲罗氏个体化医疗的愿景（图片来源：参考资料[1]）
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参考资料：
[1] Roche Pharma Research and Early Development (pRED) Early Drug Development Investor Relations Event 2019. Retrieved November 11, 2019, from https://www.roche.com/dam/jcr:4b1ebb5e-e78d-4111-a380-1991422ad621/en/irp20191111.pdf
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