▎药明康德/报道
“令人震惊”（shocking），“惊人的逆转”（stunning reversal）…这些是美国媒体对渤健（Biogen）公司爆出重磅新闻的描述！今日，渤健和卫材（Eisai）公司联合宣布，在与FDA和外部专家讨论之后，将计划在明年递交治疗阿尔茨海默病（AD）的在研新药aducanumab的生物制剂申请（BLA）。
在今年3月，两家公司曾经宣布，根据独立数据监督委员会的建议，终止对aducanumab的3期临床试验。如果aducanumab最终获批，不但有望造福上千万阿尔茨海默病患者，还可能为曾经被“宣判死刑”的“淀粉样蛋白假说”带来新生。这条新闻一出，立即引起了业界的广泛热议。然而，对于这一意想不到的反转，大家心中也有很多疑惑？到底发生了什么让渤健公司的aducanumab从“无效”变成了“有效”？这意味着治疗AD的药物有望问世了么？“淀粉样蛋白假说”起死回生了么？今天药明康德内容团队将与读者分享对这一新闻的深度解读。
Aducanumab从“无效”变为“有效”的时间线
渤健公司的aducanumab是一种与β淀粉样蛋白（β-amyloid）结合的人类单克隆抗体。它能够有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，然后通过激活免疫系统，将沉积蛋白清理出大脑。在2015年8月和9月，渤健启动了两项3期临床试验，分别名为ENGAGE和EMERGE。这些临床试验招募的是因为AD出现轻微认知障碍的早期患者，通过PET扫描证实，这些患者的大脑中β淀粉样蛋白水平升高。他们分别接受了三种不同剂量aducanumab的治疗（3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg）。在试验过程中的一个重要变化是在2017年3月，研究人员对试验流程进行了修改，对于携带APOE4等位基因的AD患者，他们接受的aducanumab剂量可以提高到10 mg/kg，这是aducanumab的最高剂量。
▲ENGAGE和EMERGE两项3期试验的进展时间线（图片来源：参考资料[2]）
在2019年3月，独立数据监督委员会完成对试验中期数据的无效性分析（futility analysis）。这是一种对中期临床试验数据的提前分析，用于判断在研疗法有没有可能达到预期的效果，它的作用在于防止公司投入大量资源和时间去进行最终无效的临床试验。无效性分析的结果表明，aducanumab达到预期效果的可能性很小。因此，渤健和卫材宣布终止临床试验。然而，在宣布终止临床试验后，渤健对包含更多患者的数据集进行了分析，发现在名为EMERGE的临床试验中，剂量为10 mg/kg的aducanumab能够显著改善患者认知能力。同时在名为ENGAGE的临床试验中，持续接受剂量为10 mg/kg的aducanumab的部分患者的认知能力也得到了提高。这一发现让渤健和卫材决定重新启动对aducanumab的申请程序。在今年6月和10月与FDA完成会晤之后，渤健计划将在明年递交BLA。
那么为什么独立数据监督委员会的无效性分析和渤健的数据分析会对aducanumab是否有效产生这么大的区别？这源于两次分析针对的患者群有很大的不同。渤健公布的试验数据表明，在名为EMERGE的临床试验中，接受高剂量aducanumab治疗的AD患者的认知能力评分（CDR-SB）与对照组相比降低了23%，获得了统计显著改善。然而，接受低剂量aducanumab治疗的AD患者的CDR-SB评分虽然有所改善，但是没有达到统计显著水平。
▲EMERGE临床试验主要终点数据（图片来源：参考资料[2]）
而在名为ENGAGE的临床试验中，aducanumab的治疗效果与EMERGE相比大相径庭。无论是高剂量还是低剂量，aducanumab都没有对患者的认知能力评分作出统计显著改善，而且从数值上看，接受高剂量aducanumab治疗的患者认知能力评分反而更差一些。虽然这两项试验设计上完全相同，患者的特征也非常类似，但是aducanumab的效果截然不同。
▲ENGAGE临床试验的主要和次要临床终点数据（图片来源：参考资料[2]）
独立数据监督委员会的无效性分析针对的患者人群包括EMERGE和ENGAGE两项临床试验中接受低剂量和高剂量aducanumab治疗的所有患者。因为在接受治疗的所有患者中，只有在EMERGE试验中接受高剂量aducanumab的患者表现出显著的认知能力改善，在包括所有患者的无效性分析中，这部分患者的表现就被显著冲淡了，导致无效性分析给出了“无效”结果。
▲两项3期试验不同患者亚群的表现（图片来源：药明康德内容团队制图）
而渤健最新的数据分析将患者根据参与的临床试验和接受的aducanumab剂量分为不同的亚群，从而发现在EMERGE试验中接受高剂量aducanumab的患者亚群中，aducanumab能够显著改善认知能力评分。
渤健的最新数据分析表明，高剂量的aducanumab能够为3期临床试验中的特定患者亚群带来认知能力的统计显著改善。对于这些患者来说，认知能力的改善不但表现在CDR-SB评分上的改变。使用其它评估认知能力的评分系统（MMSE，ADAS-Cog13，ADCS-ADL-MCI）对这些患者的评估也展现了患者认知能力的改善。
▲EMERGE临床试验次要终点数据（图片来源：参考资料[2]）
而且，PET扫描显示，高剂量的aducanumab能够更为显著地降低这些患者大脑中的β淀粉样蛋白水平。
▲PET扫描显示的大脑淀粉样蛋白水平（图片来源：参考资料[2]）
下一步，渤健计划在2020年初递交BLA，其中将包括来自1/1b期研究的数据以及来自3期临床试验的完整数据。届时，FDA将对BLA进行评估。自2003年以来，AD领域尚未出现任何获批新药。FDA将需要权衡AD患者急迫的未竟需求，以及对这一疗法安全性和有效性的评估。FDA会对这一申请作出什么回复，让我们拭目以待！
渤健aducanumab的最新反转无疑为与“淀粉样蛋白假说“的火热讨论又加了新柴。“淀粉样蛋白假说”可以说是AD研发领域非常具有争议性的假说。它认为AD疾病的产生是由于大脑中淀粉样蛋白的积累而引起的。这一假说目前仍然是获得最多科学证据支持的AD发病理论。然而，多款靶向淀粉样蛋白的在研疗法在3期临床试验中纷纷折戟沉沙，让人对淀粉样蛋白假说的可信度产生了怀疑。对临床试验的最新统计也表明，治疗AD的疗法正在向不基于淀粉样蛋白和Tau蛋白的治疗模式转移。
▲β淀粉样蛋白假说图示（图片来源：参考资料[4]）
Aducanumab的成功或许会让人们产生这样的疑问：为什么aducanumab能够在3期临床试验中改善认知能力，而其它靶向淀粉样蛋白的抗体或者BACE抑制剂却没有效果？Aducanumab的成功是否意味着“淀粉样蛋白假说“即将复兴？值得注意的是，虽然多种在研疗法靶向淀粉样蛋白，但是它们的作用方式却不尽相同。例如，BACE抑制剂的主要作用是抑制淀粉样蛋白前体被BACE切割生成淀粉样蛋白。对于已经生成的淀粉样蛋白沉积并没有直接的作用。而且，经常被忽略的一点是，虽然BACE的名字是β-位淀粉样前体蛋白裂解酶（Beta-Site APP Cleaving Enzyme），但是它能够切割的蛋白并不只是淀粉样蛋白前体。BACE抑制剂同样会影响BACE对其它重要蛋白的切割，因此具有和淀粉样蛋白抗体不一样的安全性特征。即使是靶向淀粉样蛋白的抗体，它们靶向的淀粉样蛋白形态也不相同。有的抗体靶向可溶性淀粉样蛋白单体，有的抗体靶向淀粉样蛋白的聚集形态。这里，特别需要指出的是aducanumab的发现方式。它是最初由Neurimmune公司依据反向转化医学技术平台发现的抗体。研究人员对比了来自无认知障碍的健康老年人和认知衰退异常缓慢的老年人的B细胞库，发现了这款单克隆抗体。可以说，它是经过了“天然试验”验证而发现的淀粉样蛋白抗体。它与其它针对淀粉样蛋白抗原，将小鼠抗体人源化生成的单克隆抗体的药物发现过程又有所不同。因为不同在研疗法之间存在的细微差异，aducanumab的成功不见得能够预示其它基于淀粉样蛋白疗法的成功。
最近在顶级科学期刊《细胞》上发表的一篇综述表示，虽然现有证据支持淀粉样蛋白在AD病理发生中起到重要的作用，但是淀粉样蛋白引发AD发病的机理可能没有预先想象的那么直接，这仍然是研究人员们需要澄清的问题。证明淀粉样蛋白和AD患者认知能力下降之间的因果性仍然将是“淀粉样蛋白假说“能否复兴的关键。
点击文末“阅读原文/Read more”，即可下载渤健关于aducanumab研究最新进展的PPT文件。
参考资料：
[1] BIOGEN PLANS REGULATORY FILING FOR ADUCANUMAB IN ALZHEIMER’S DISEASE BASED ON NEW ANALYSIS OF LARGER DATASET FROM PHASE 3 STUDIES. Retrieved October 22, 2019, from http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-plans-regulatory-filing-aducanumab-alzheimers-disease
[2] Biogen Aducanumab Update. Retrieved October 22, 2019, from http://investors.biogen.com/static-files/5a31a1e3-4fbb-4165-921a-f0ccb1d64b65
[3] Long and Holtzman. Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.09.001
[4] Reitz et al., (2012). Alzheimer's Disease and the Amyloid Cascade Hypothesis: A Critical Review. International Journal of Alzheimer’s Disease. Doi: 10.1155/2012/369808
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