基因疗法很好，但小分子药物更有“全球性” | 专访

▎药明康德/报道

哪一种创新疗法最能代表当下的医药领域？也许有人会说基因编辑疗法，或是选择RNA疗法。但从整体上看，尽管这些疗法领域取得了显著的进步，小分子药物和生物制剂依然是绝对的主流。从自身的性质上看，这两者的长处与短板也很明显。拿生物制剂来说，它在目前有着大量的重要应用，但其自身体积偏大，往往只能靶向细胞外的靶点。此外，它们也很难口服使用。而小分子药物则受限于靶点自身的结构。很多时候，科学家们难以找到与致病蛋白牢牢结合的分子。

也正是由于种种原因，现在的科学家们只能无奈地接受这样一个事实：人类的蛋白质组中，大约90%的成员参与了生物学进程，可能与疾病有关联。然而许多超出了我们目前的能力范围，无法有效地进行靶向。

2017年，一家名为Vividion的生物技术新锐横空出世。利用斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）的Benjamin Cravatt教授开发的创新技术，这家公司能够突破传统小分子药物的局限，筛选出全新的药物结合位点，让“不可成药”的靶点成为历史。最近，药明康德内容团队与Vividion首席执行官Diego Miralles博士进行了一场对话。在Miralles博士的介绍下，让我们一道领略这家公司的奥妙吧。

“多少人靠着小分子药物活命？”

Diego Miralles博士最初是一名治疗HIV感染的医生。行医经历让他极为看重小分子药物的重要性——“多少人靠着小分子药物活命？” Miralles博士问道。在他看来，抗体疗法、细胞疗法、乃至基因疗法都是非常令人振奋的突破，但它们还不够“全球化”。即便是存在了30多年的抗体类疗法，在全世界范围内，目前也只有一小部分的人能用上。相反，小分子药物和疫苗则要全球化得多。“这就是为何我想要拓展小分子药物的理由。在可见的未来，这是唯一能治疗所有80亿地球人口的方法。” Miralles博士说道。

图片来源：Pixabay

Vividion是他大展身手的舞台。使用其科学创始人带来的“蛋白质组小分子筛选技术”和“合成化学技术”，Vividion的核心围绕着一类特殊的“小分子片段库”。这类小分子片段上带有可共价修饰的结构，并能用于整个蛋白质组范围内的筛选。在众人所关注的多个靶点蛋白上，Vividion的技术平台能够筛选出全新的成药位点，并能相应设计出不同的靶向策略。据介绍，这些策略包括直接影响，变构调节，以及靶向降解等。这让我们能以前所未有的灵活度去处理那些“不可成药”的靶点。

“我们的技术平台有三个关键，” Miralles博士介绍说道：“第一个关键是能在完整的细胞中，在天然的环境下进行靶点的筛选和鉴别。这时，筛选的蛋白都处于更为自然的环境里；第二个关键是拓展化学空间，让具有高度sp3杂化特征（或拓扑结构）的分子具有更高的三维复杂性，与此同时又保持体积较小；第三个关键是能高特异性地在靶点蛋白和药物分子之间形成共价键。”

利用这个技术平台，Vividion专注于那些已经得到重复验证，有着高度临床价值，却在传统意义上“不可成药”的靶点。目前这个靶点的清单上，有着150-300个对象，每一个都有望解决重要的未竟医疗需求。而Vividion筛选出的分子有望靶向这些蛋白上的半胱氨酸，以此评估靶向药物分子的潜在作用。

“生物技术猛公司”

建立了技术平台之后，Vividion的主要关注目标为免疫相关疾病。“在免疫学领域有许多得到了高度验证的靶点。当然，这也包括了肿瘤学等与免疫有关的疾病领域。” Miralles博士说道。

聊到直接抑制这些靶点的疗法，Miralles博士展露出了很大的信心。他聊到最近发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的一篇论文，指出BTK抑制剂ibrutinib与Bcl2抑制剂venetoclax联用，能将经治的慢性淋巴细胞白血病患者的完全缓解率提高到88%。“我相信Vividion的小分子药物疗法能极大拓展我们现有的疗法武器库，给患者带来更多收益。”

蛋白降解疗法也在Vividion的视野之中。“理论上说，蛋白降解疗法能在耐药方面带来影响，” Miralles博士说道：“但我们还需要时间评估。”为了更好地实现其平台的潜力，Miralles博士相信需要先“选对靶点”，这才能带来具有足够差异化，且有巨大影响力的药物。

医药界对Vividion的平台很是看好。2017年，它获得了5000万美元A轮融资，ARCH Venture Partners与Versant Partners领投。同年，它入选FierceBiotech的“生物技术猛公司”榜单。2018年，Vividion与新基（Celgene ）达成研发合作，在多种疾病领域中筛选特定靶点的小分子药物。为此，新基的前期付款达到了1.01亿美元。2019年，它又获得了8200万美元的B轮融资。

对于公司取得的快速发展，Miralles博士认为与药明康德的合作关系是成功的核心。“药明康德在我们的发展道路上做出了重要的贡献，为我们提供了质量极高的服务！这些合作让我们能同时推进大量的研发项目，” Miralles博士说道：“这里的关键在于执行力。我们目前正在推进4个不同的项目，它们都需要大量的化学能力。其中一些涉及双特异性降解剂的项目尤其如此。为了完成所有的项目，我们必须借助能胜任这些工作，并且极为可靠的外部力量。在这一方面，药明康德是不可或缺的。”

Vividion的未来

未来，Vividion计划双管齐下，一方面继续打磨技术平台，一方面推进管线的研发。“许多小型生物技术公司没有能够产生多个领先项目的技术平台，但Vividion不一样。我们认为对技术的投入，能给我们带来许多选择。” Miralles博士评论道。

未来4-5年，Miralles博士期望能将4-5个项目推进至临床，并与生物技术公司和大型药企达成更多合作。当问到Vividion还需要什么工具和技术时，Miralles博士的回答是“虚拟化学与其应用”，以及“更多预测性、计算性的方法，以了解蛋白质的结构，以及小分子与靶点如何结合”。

说到10年后的情形，Miralles博士也做出了他的预判：“现在我们已经了解了许多人类疾病的根源，未来我希望目前困难的生物学问题还能有大量减少。我也相信在过去10年里积累的科学知识，尤其是基因组学的知识，再辅以新技术的发展，会解决许多目前无法治疗的疾病。这意味着每年获批的药物会更多，我们每年能迎来超过100个药物。”

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参考资料：

Expanding the Target Universe and the Therapeutic Opportunities of Small Molecules Through Covalency – Previously Thought Impossible. Retrieved November 11, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/expanding-the-target-universe-and-the-therapeutic-opportunities-of-small-molecules-through-covalency-previously-thought-impossible/

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