近日，Intercept公司发布公告称，美国FDA决定将其潜在首款NASH新药奥贝胆酸（Ocaliva）的审评决定日期由原定的3月26日延后到6月26日，推迟了整整三个月。对于普通人说，这可能没有大碍；但是对于尚无药物可治的NASH患者，则意味着他们要再等三个月才有可能迎来首款获批的药物！
NASH全称为非酒精性脂肪性肝炎，是脂肪在肝脏中过度积累形成的一种慢性进行性肝病，由于患者在早期不会显露出明显症状，所以被称为“沉默的杀手”。与糖尿病、癌症等跨越了百年甚至千年的疾病相比，NASH是一种非常“年轻”的疾病，只有四十岁龄。由于人类认识它的时间比较短，再加上NASH的发病机制非常复杂，科学家们在开发药物的过程中遭遇了许多挫折和失败。在刚刚结束的2019年里，就有多款重磅NASH候选药在临床研究中与主要终点失之交臂。不过，失败之中也有收获。今天，药明康德内容团队将带您回顾下人类在四十年NASH攻坚战中取得的进展和初步成果。
1980年7月，美国明尼苏达州梅奥诊所（Mayo Clinic）的研究人员在一篇文章中介绍了20例肝脏存在脂肪异常堆积和炎症的患者。当时，脂肪性肝炎被认为是过度饮酒引起的，但是这20个病人没有一个是酗酒者。由于这种疾病症状类似于酒精性脂肪肝炎，患者又无酗酒史，因此梅奥诊所科学家们将其命名为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。然而这个在今天被认为是里程碑的研究在当时并没引起人们的注意。考虑到大多数患者是中度肥胖，并患有糖尿病和胆石症等肥胖相关疾病，医学界们认为这些非酗酒者有更大的健康隐患需要人们去关注，而脂肪肝只是一种良性的疾病。到了20世纪八、九十年代，随着研究的进展，梅奥诊所的研究人员以及其他一些肝脏领域专家逐渐意识到，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）本身就是一种严重的疾病，而NASH则是一种中等程度的非酒精性脂肪性肝病。在最近20年，随着肥胖在全世界范围内流行，越来越多既不酗酒也无病毒性肝炎的人群患上了晚期肝脏疾病，NASH才逐渐得到了人们的重视。
▲从左到右：正常肝脏→脂肪肝（脂肪沉积导致肝脏肿大）→肝纤维化（肝脏瘢痕组织形成，肝细胞损伤增多）→肝硬化（肝脏变硬，功能受损）（图片来源：NIH）现在我们已经知道，NASH这种“沉默的疾病”其实很可怕，如果不及时治疗，它会引起肝脏纤维化，最终可能会发展成为肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌。除了肝移植外，患者们别无他法。2020年，NASH可能成为美国肝脏移植的最主要原因！然而，全球范围内，尚没有治疗NASH的药物获批上市。
不因过度喝酒而起，症状又和酒精性脂肪性肝炎相似，那么NASH的罪魁祸首是什么呢？20世纪90年代末，科学家们发现2型糖尿病和肥胖症是NASH的两大危险因素，并且随着疾病进展到肝硬化，脂肪性肝炎的脂肪变性和其它特征会减少。这一重大发现引发了科学家们对非酒精性脂肪性肝病生物学基础的研究。研究人员很快注意到，由于高脂饮食或瘦素受体缺乏，小鼠可能会出现肥胖的现象。尽管这些肥胖小鼠没有产生脂肪性肝炎，但注射细菌脂多糖可引起脂肪变性和炎症反应，而且脂肪变性肝细胞对肿瘤坏死因子（TNF）损伤的敏感性也会增加。基于这项工作，英国纽卡斯尔大学（Newcastle University）的克里斯多佛·戴伊（Christopher Day）和奥利弗·詹姆斯（Oliver James）两位学者在1998年共同提出了NASH发病机制的“二次打击（two-hit）学说”。该学说认为，产生脂肪变性是“第一次打击”，氧化应激及脂质过氧化损伤是“第二次打击”，这两个过程导致了NASH中细胞的死亡和炎症。
▲非酒精性脂肪性肝炎的一种疾病发展模型（图片来源：参考资料[1]）21世纪以来，随着研究的进展，人们对NASH的发病原因有了更深刻的认识。科学家们通过研究逐渐发现非酒精性脂肪性肝病与胰岛素抗性之间存在密切的关系，而且非酒精性脂肪性肝病与2型糖尿病、高血压等代谢综合征的特征非常相似，这些发现形成了今天“非酒精性脂肪性肝病是代谢综合征在肝脏中的表现”的观点。对于NASH的发病机制，科学家们也有了新的看法。一些学者在“二次打击学说”的基础上提出了“多重打击学说”，该学说认为代谢综合征在NASH的发病中起到主要作用，NASH的发生主要与胰岛素抵抗及有关蛋白和免疫成分介导的促炎过程相关。此外，还有学者提出了有别于以上的第三种假说，该假说认为脂肪酸的代谢产物才是造成NASH肝细胞损伤的罪魁祸首，正如它们在其他目标器官所引起的脂肪毒性是一样。虽然目前尚不知道NASH的具体发病机制，但根据2019年4月发表在Nature上的一篇综述，目前认为NASH的疾病发展和进展模型是线性的，它的形成是因为过量的代谢底物被输送到肝脏，最终导致了细胞应激、凋亡、炎症和纤维化。此外，NASH的形成也和微生物群的变化有关。这些研究成果为科学家们开发NASH治疗药物奠定了夯实的基础。
虽然NASH发病机制复杂，涉及通路颇多，“二次打击”学说目前依然是学者们最接受的解释。研究人员在开发药物时基本也遵循了这个理论，代谢、炎症、纤维化已成为开发NASH候选药的三个切入点。在众多的靶点中，目前最让人寄予厚望的是法尼醇X受体（FXR）。
▲NASH药物的作用靶点（图片来源：参考资料[1]）FXR在二十多年前被发现，是代谢类疾病药物的靶点。FXR主要表达于肝细胞核，通过与配体结合，它不仅能抑制胆汁酸合成和重吸收、调控肝脏和循环系统胆汁酸浓度，还可以抑制脂肪合成促进脂肪酸氧化、调控肝脂和血脂，同时促进肝脏糖原合成、抑制肝糖异生、维持机体血糖平衡。由于胆汁酸在肝脏炎症和纤维化中扮演重要角色，而糖脂代谢紊乱又是脂肪肝的主要诱因，FXR因此成为了研究人员开发改善肝脏脂肪变性、炎症和纤维化药物的理想靶点。目前，已经有多款FXR激动剂处于临床研究阶段，其中进展最快的是Intercept公司开发的奥贝胆酸。奥贝胆酸是一种基于胆酸结构改造的特异性甾体类FXR激动剂，已于2016年在美国获批治疗原发性胆汁性胆管炎。2019年2月，在一项针对NASH患者的3期临床试验中，奥贝胆酸显著改善了患者的肝脏纤维化程度，达到研究主要终点，这是迄今为止首款在3期临床中取得成功的NASH在研药物。Intercept公司已在美国和欧洲提交了奥贝胆酸治疗NASH引起的纤维化的新药上市申请，在美国的申请已被授予优先审评资格，审批结果有望在2020年上半年揭晓。如果获批，奥贝胆酸将成为人类历史上第一款获批的治疗NASH引起的肝纤维化的创新疗法。
虽然奥贝胆酸在临床试验中证实了FXR作为NASH药物作用靶点的潜力，但是开发FXR激动剂的工作依然任重而道远。作为一种核受体，FXR能够调节身体中多种器官的功能，激活多种基因的表达。这意味着FXR激动剂在治疗患者的同时，也会对身体其它器官产生副作用，例如接受奥贝胆酸的患者，就有出现严重的瘙痒症和血脂可逆性异常等副作用。因此，目前很多公司将目光瞄向了非甾体类FXR激动剂上，希望在提高治疗NASH疗效的同时，降低FXR激动剂的副作用。
▲部分FXR激动剂研究进展（NASH适应症），点击图片可观看大图（数据来源：公开资料；药明康德内容团队制图。研发状态统计截止日期：2020-1-17）
FXR激动剂之外，科学家们也在尝试开发针对其它靶点的药物，希望能找到对付NASH的最佳“武器”。目前已进入2/3期临床阶段的其它在研创新药物靶点主要包括PPAR、THR-β、CCR、FGF等几类，其中PPAR是企业关注比较多的一个靶点。PPAR全称为过氧化物酶体增殖物激活受体，是黏附激活的核受体，参与脂质代谢、能量平衡、炎症等的转录调控。目前有三种已知的PPAR受体：PPAR-α、PPAR-δ/β和PPAR-γ，它们参与不同组织和细胞的炎症发生过程。PPAR-α主要在肝脏中表达，在控制脂肪酸氧化中起重要作用，是肝脏脂质代谢的主要调节剂。PPAR-δ/β主要在肝细胞、脂肪细胞等具有高代谢活性的组织中大量表达，主要调节脂质代谢、葡萄糖稳态和炎症。PPAR-γ属于核受体超家族，是在脂肪细胞、肝细胞等多种细胞中发现的一种转录因子。
▲PPARα在非酒精性脂肪性肝病发展不同阶段的作用（图片来源：参考资料[9]）研究发现，炎症在许多肝脏疾病的发展中起着重要作用，它会导致肝损伤进展到NASH、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌等更严重的阶段。由于PPAR在肝脏炎症过程中扮演着重要作用，研究人员希望在PPAR上能找到治疗NASH的方法。目前已经有多家公司投入到PPAR激动剂的研发中，其中进展比较快的是Genfit公司开发的PPAR-α/δ双重激动剂elafibranor，Genfit公司正在3期临床中评估该候选药在NASH和纤维化患者中的疗效和安全性。拓臻生物拥有elafibranor非酒精性脂肪肝炎和原发性胆汁性胆管炎适应症在大中华区（含中国大陆、香港、澳门和台湾）的独家开发、注册和商业化权。其它类型的在研药物中，进展较快的有艾尔建公司的CCR2/CCR5拮抗剂cenicriviroc、Galmed公司的脂肪酸和胆汁酸偶合物aramchol、Madrigal公司的THR-β激动剂resmetirom（MGL-3196），这三款药物目前正在NASH患者中进行3期或3/4期临床试验研究。此外，还有一些公司正在探索RNAi疗法、干细胞疗法等一些前沿疗法在NASH中的治疗效果。例如Alnylam Pharmaceuticals公司开发的ALN-HSD就是一款旨在治疗NASH的RNAi疗法；Promethera Biosciences公司正在进行干细胞疗法HepaStem治疗NASH的临床开发。如果研究顺利，这些创新疗法也有望成为NASH治疗方法的主力军。
▲部分其他机制的2/3期NASH候选药物，点击图片可观看大图（数据来源：公开资料，药明康德内容团队制图。研发状态统计截止日期：2020-1-17）另外还值得注意的是，除了单一疗法外，组合疗法已成为企业开发NASH治疗药物的主要策略之一。研究人员希望通过将几种不同作用机制的药物联合、“多管齐下”来提高治疗效果。吉利德已经与诺和诺德达成合作，探索吉利德FXR激动剂cilofexor、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂firsocostat与诺和诺德胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物索马鲁肽联合治疗NASH的效果。艾尔建和诺华也在研究cenicriviroc和一种FXR激动剂的组合疗法。Genfit公司也表示，除了将elafibranor作为一线单药疗法外，还计划将其作为组合疗法的基石。未来，组合疗法有望成为NASH的主要疗法之一。
作为一种沉默的杀手，NASH已成为全球人类健康的一大负担。政府方面对NASH药物的开发也越来越重视。2019年，美国FDA两次更新NASH研发指南，中国国家药品监督管理局也在2019年12月发布了《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验指导原则（试行）》，为企业提供研发指导。近年来越来越多的企业开始加入到NASH的攻坚战中，力图使患者早日摆脱无药可用的局面。除了上面提到的企业外，诺华、默沙东、辉瑞、礼来、勃林格殷格翰等跨国药企，以及歌礼、众生药业、微芯生物、正大天晴、广生堂等众多中国企业也已纷纷加入到NASH药物的研发浪潮中。此外，药明康德测试事业部旗下DMPK团队也成功提出并完善了一套独特的NASH疾病药物筛选及评估策略，希望在NASH的攻坚战中，可以助研发新药的合作伙伴们一臂之力。
最后，我们衷心希望在科学家、政府、企业、资本等各方的齐心协力下，人类可以众志成城，早日将这些候选药物推出市场，让NASH患者摆脱无药可用的局面！参考资料：
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[12] ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/
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