一线治疗胃癌十多年来没有新选择，这些疗法能够带来突破吗？
▎药明康德内容团队编辑
自2010年FDA批准HER2抗体Herceptin治疗HER2阳性转移性胃癌以来，FDA还未批准任何治疗转移性胃癌的新一线疗法。对于占胃癌患者总数80%的HER2阴性患者来说，目前的一线疗法仍然是与上世纪90年代相同的全身性化疗组合。
图片来源：Five Prime公司官网
然而，随着靶向疗法和免疫疗法的进步，多款组合疗法在治疗胃癌的临床试验中取得了积极结果。今天药明康德内容团队将介绍在上周结束的美国临床肿瘤学会-胃肠道癌专题讨论会（ASCO-GI）上报告的几款胃癌治疗方案的最新结果。值得一提的是，多家中国医药公司参与了这些创新疗法的临床开发并且已经获得它们在中国的开发权益。
百济神州超4亿美元引进，HER2靶向双特异性抗体疗法早期临床结果积极
Zymeworks开发的双特异性抗体zanidatamab可以同时结合HER2的两个非重叠表位。这种独特的设计产生了多种作用机制，包括双重阻断HER2信号、增强HER2蛋白从细胞表面的清除，以及提高抗体介导的细胞毒性作用，从而在患者中产生令人鼓舞的抗肿瘤活性。它曾经获得FDA的突破性疗法认定，用于治疗HER2阳性胆道癌。并且获得美国FDA授予的快速通道资格，与化疗联用，一线治疗HER2阳性胃食管腺癌（GEA）。
▲Zanidatamab具有独特的作用机制（图片来源：Zymeworks官网）
在ASCO-GI上，Zymeworks公布了zanidatamab单药或与化疗结合，治疗经治GEA患者的1期临床结果。试验结果显示，zanidatamab单药疗法在此前大多接受过Herceptin治疗的患者中，达到39%的部分缓解率（PR）和61%的疾病控制率（DCR）。
Zanidatamab与化疗的组合治疗效果更佳，达到54%的确认客观缓解率，其中包括一名完全缓解的患者。疾病控制率达到79%。中位缓解持续时间为8.9个月，中位无进展生存期为5.6个月。
▲Zanidatamab/化疗组合在经治GEA患者中表现出的抗肿瘤活性（图片来源：参考资料[3]）
百济神州在2018年11月，以4000万美元的首付款以及3.9亿美元的潜在里程碑付款，获得了zanidatamab和另一款在研药物ZW49在亚洲（除日本外）、澳大利亚和新西兰的独家开发和商业化权利。目前，zanidatamab在中国已经获批开展临床试验，单药治疗经治HER2阳性胆道癌患者。
Zymeworks表示，该公司将与百济神州合作，在今年年中启动一项关键性临床试验，检验zanidatamab与化疗，以及百济神州开发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗（tislelizumab）联用，一线治疗HER2阳性GEA患者的疗效。
一线治疗胃癌，FGFR2b抑制剂组合降低死亡风险42%
Five Prime Therapeutics公司开发的bemarituzumab是一款潜在“first-in-class”FGFR2b单克隆抗体。它具有双重作用机制，不但可以通过与FGFR2b结合，阻断其介导的生长因子的信号传导，而且可以通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）杀伤癌细胞。再鼎医药已经与Five Prime达成合作协议，获得这款创新疗法在大中华区的开发权益，并负责它在大中华区的临床试验。
▲Bemarituzumab的作用机理（图片来源：Five Prime公司官网）
在ASCO-GI上公布的2期临床试验结果显示，与标准化疗相比，bemarituzumab与化疗联用将FGFR2b阳性患者的死亡风险降低42%（HR=0.58， 95% CI，0.35-0.95，p=0.0268）。接受组合疗法治疗的患者组中位总生存期尚未达到，对照组为12.9个月。
▲Bemarituzumab与化疗联用的无进展生存期和总生存期数据（图片来源：Five Prime公司官网）
而且对试验数据的分析表明，患者肿瘤的FGFR2b过度表达水平越高，越能够从这一组合疗法中获益。
Five Prime公司表示将开展全球性3期临床试验，进一步检验这一组合一线治疗FGFR2b阳性胃癌患者的疗效。在不表达HER2的胃癌患者中，30%的患者可能过度表达FGFR2b。
一线治疗HER2阴性GEA，Keytruda/化疗组合展现抗癌活性
默沙东（MSD）公司开发的PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizuamb）已经获得FDA的批准，作为2线疗法，治疗PD-L1阳性晚期胃癌患者。在ASCO-GI上，美国杜克大学（Duke University）医学院的研究人员报告了一项使用Keytruda与化疗联用，一线治疗HER2阴性胃癌患者的2期临床试验结果。
在这项单臂2期临床试验中，Keytruda与化疗药物卡培他滨（capecitabine）和奥沙利铂（oxaliplatin）联用，达到72.7%的缓解率，中位无进展生存期为7.6个月，中位总生存期为15.8个月。在随访时间超过18个月时，34名能够评估疗效的患者中有5名仍然处于持续完全缓解状态。
目前，默沙东已经启动随机双盲，全球性3期临床试验KEYNOTE-859，检验Keytruda与化疗联用，一线治疗HER2阴性晚期胃癌患者的疗效。患者招募正在进行中。
在ASCO-GI上的研究报告还显示，Keytruda与Herceptin，以及化疗构成的3联疗法，在一线治疗HER2阳性胃癌方面也表现出了良好的疗效。
我们预祝这些创新疗法临床进展顺利，早日为胃癌患者带来新的一线治疗选择。
注：本文旨在介绍医药健康研究，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考资料:[1] Phase 2 FIGHT Trial Results Presented at ASCO GI Validate Importance of FGFR2b Overexpression and Reinforce Potential of Bemarituzumab Plus Chemotherapy as a Frontline Targeted Treatment for FGFR2b+ Gastric and GEJ Cancers. Retrieved January 17, 2021, from https://investor.fiveprime.com/news-releases/news-release-details/phase-2-fight-trial-results-presented-asco-gi-validate[2] Zanidatamab Data Highlight Durable Antitumor Activity in HER2‑Expressing Biliary Tract and Gastroesophageal Cancers at ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. Retrieved January 17, 2021, from https://ir.zymeworks.com/News-Releases/news-details/2021/Zanidatamab-Data-Highlight-Durable-Antitumor-Activity-in-HER2Expressing-Biliary-Tract-and-Gastroesophageal-Cancers-at-ASCO-Gastrointestinal-Cancers-Symposium/default.aspx[3] Zanidatamab ASCO GI Webcast. Retrieved January 17, 2021, from https://s23.q4cdn.com/709109388/files/doc_presentations/2021/1/210115-ASCO-GI-Webcast-Slides_2.pdf[4] Zanidatamab Data Highlight Durable Antitumor Activity in HER2‑Expressing Biliary Tract and Gastroesophageal Cancers at ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. Retrieved January 17, 2021, from https://ir.zymeworks.com/News-Releases/news-details/2021/Zanidatamab-Data-Highlight-Durable-Antitumor-Activity-in-HER2Expressing-Biliary-Tract-and-Gastroesophageal-Cancers-at-ASCO-Gastrointestinal-Cancers-Symposium/default.aspx[5] KEYlargo: A phase II study of first-line pembrolizumab (P), capecitabine (C), and oxaliplatin (O) in HER2-negative gastroesophageal (GE) adenocarcinoma. Retrieved January 17, 2021, from https://s3.amazonaws.com/files.oncologymeetings.org/prod/s3fs-public/2021-01/GI21-REV-ESOPHAGEAL-AND-GASTRIC-CANCER-1UP.pdf?null
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