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“在历史性的新冠大流行带来的伤痛和死亡之中，发现新冠病毒不到一年内就开发出高度有效的疫苗是令人瞩目的非凡成功故事。”美国国立过敏与传染病研究所主任安东尼·福奇（Anthony Fauci）博士在今日发表在《科学》杂志上的社论中说道。这一前所未有的开发速度被人们称为生物医学史上的“奇迹”。然而，福奇博士同时指出，新冠疫苗开发的成功是基于过去几十年里，在聚光灯之外，科学家们默默的付出。今天，药明康德内容团队将与读者分享匈牙利生物化学家卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）的故事，她在mRNA领域长达40年的耕耘，为mRNA新冠疫苗的成功奠定了坚实的基础。
▲卡塔琳·卡里科博士（图片来源：File:Katalin Kariko.jpg: Krdobynsderivative work: Innisfree987, CC BY-SA 4.0 <https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0>, via Wikimedia Commons）
1955年，卡塔琳出生在匈牙利。“我是个快乐的小姑娘。我的父亲是一名屠户，我喜欢看他工作，观察不同动物的内脏和心脏，可能那就是我科学血脉的来源。” 卡塔琳说。1982年，卡塔琳在匈牙利获得了博士学位，在1985年她和家人一起移居美国，在天普大学（Temple University）做博士后。那时，人们对改变细胞的DNA有着浓厚的兴趣，通过改变细胞的DNA，可能为患者带来一劳永逸的治疗方法。然而卡塔琳却对DNA和蛋白质之间传递信息的mRNA情有独钟。在她看来，大多数患者的疾病并不是因为基因上出现了永久的改变，因此不需要永久性地改变细胞的DNA。在1989年，她在宾夕法尼亚大学找到一份工作，并且和心脏病学家Elliot Barnathan博士合作，将mRNA导入到细胞中，成功让细胞合成了mRNA编码的蛋白。然而对mRNA的研究当时并没有受到关注，她与合作者写过很多科研基金申请，却都一一被拒。在1995年，宾夕法尼亚大学因为她一直无法获得科研基金来支持实验室的研究决定给她降职，原本一直在向教授职位努力的她需要找到一个实验室和基金的支持才能够给继续从事研究。“我曾经想过去别的地方，或者干些别的。” 卡塔琳说：“我也曾想过或许我还不够好，还不够聪明。但是我告诉自己，我只需要做更好的实验。”
图片来源：123RF
关键的时候，她得到了宾夕法尼亚大学Drew Weissman博士的帮助。他们在系里的复印机前相遇，共同的兴趣让他们合作解开mRNA研究领域的重大难题。mRNA研究领域当时面临的一个难解之谜是：虽然在导入细胞中的mRNA能够指导细胞表达出想要的蛋白，但是注射到动物中的mRNA却起不到同样的效果。这是因为在体外合成的mRNA会被免疫系统识别为外来的异物，从而激发免疫反应，让mRNA还没来得及起作用就被免疫系统销毁了。然而，我们的细胞中也充满着自己产生的RNA，那么这些RNA为什么不会被免疫系统识别呢？体内自然产生的RNA与体外合成的RNA之间有什么不同？在他们进行的实验中的对照组给两位科学家提供了线索。卡塔琳和Weissman博士发现，虽然他们合成的mRNA会激发免疫反应，但是在对照组里从人体中获得的tRNA却不会激发免疫反应。人体合成的tRNA中存在称为假尿苷（pseudouridine）的组成元件。它能显著降低RNA刺激免疫系统的能力！当他们把假尿苷也加入到人工合成的mRNA中时，卡塔琳和Weissman博士发现，这种分子不但也能够让合成的mRNA免受免疫系统的攻击，而且显著增强了mRNA表达蛋白的能力。在2005年，这项突破性研究在《细胞》出版社旗下的Immunity上发表。
“我虽然是个基础科学家，但是我一直想帮助患者做些什么。”—— 卡塔琳在2005年发布这一突破性成果之后，卡塔琳和Weissman博士在2015年又发表研究，描述了用脂质纳米颗粒将mRNA递送到小鼠体内的方法。在2010年和2013年，Moderna公司和BioNTech公司相继从宾夕法尼亚大学获得了与mRNA合成有关的专利许可进行进一步开发，卡塔琳也在2013年成为BioNTech公司的高级副总裁。“我觉得是时候做一些改变了，我希望站在能够确保我们向正确的方向前进的位置。” 卡塔琳说。2020年底，辉瑞和BioNTech联合开发的新冠疫苗以及Moderna公司开发的新冠疫苗先后在3期临床试验中获得成功，如今，全球成百上千万人已经接种了这两款疫苗。它们成为了防止新冠病毒感染，保护人们健康的“保护伞”。在2020年12月18日，卡塔琳和Weissman博士在宾夕法尼亚大学接种了辉瑞和BioNTech开发的新冠疫苗。在两位科学家开始他们的基础科学研究合作20多年之后，他们的研究结出的“果实”注射到自己的胳膊里。
▲卡塔琳（中）和Weissman博士（左）接种新冠疫苗（图片来源：参考资料[2]）
当在场的医生和护士们被告知让疫苗成为可能的科学家们就在现场时，他们全都鼓起掌来，这让卡塔琳也不禁热泪盈眶。“我感到谦卑，也非常快乐。” 卡塔琳说，“更多的时候，我只是一个做基础研究的科学家，但是我一直想帮助患者做些什么。”参考资料：
[1] Kati Kariko Helped Shield the World From the Coronavirus. Retrieved April 9, 2021, from https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-kariko.html
[2] University of Pennsylvania mRNA Biology Pioneers Receive COVID-19 Vaccine Enabled by their Foundational Research. Retrieved April 9, 2021, from https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2020/december/penn-mrna-biology-pioneers-receive-covid19-vaccine-enabled-by-their-foundational-research
[3] Pseudouridine. Retrieved April 9, 2021, from https://en.wikipedia.org/wiki/Pseudouridine#:~:text=Pseudouridine%20(abbreviated%20by%20the%20Greek,to%20as%20'pseudouracil'.)
[4] The story of mRNA: How a once-dismissed idea became a leading technology in the Covid vaccine race. Retrieved April 9, 2021, from https://www.statnews.com/2020/11/10/the-story-of-mrna-how-a-once-dismissed-idea-became-a-leading-technology-in-the-covid-vaccine-race/
[5] Katalin Karikó, the mother of the Covid-19 vaccine, affirms 'In summer we will probably be able to return to normal life' . Retrieved April 9, 2021, from https://www.entrepreneur.com/article/362510
[6] Philly scientist behind COVID vaccine tech was demoted by UPenn, yet she persisted. Retrieved April 9, 2021, from https://billypenn.com/2020/12/29/university-pennsylvania-covid-vaccine-mrna-kariko-demoted-biontech-pfizer/
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