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#细胞疗法
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▎药明康德内容团队编辑
近日多家致力于开发调节性T细胞（Treg）疗法的新锐公司完成融资，8月11日，GentiBio完成1.57亿美元的A轮融资，投资人包括诺华风投基金；8月4日，Sonoma Biotherapeutics公司宣布完成2.65亿美元的B轮融资；6月22日，TRexBio公司完成5900万美元A轮融资，投资者包括礼来、强生创新和辉瑞风投。这些动向显示，Treg疗法正在成为细胞疗法开发方面的一个新热点。
今天的这篇文章里，药明康德内容团队将为读者介绍Treg疗法的前世今生，以及目前专注于这一领域的新锐公司。
人体的免疫系统是对抗外来病原体入侵的重要武器，它的独特之处在于不仅能够识别和消灭成千上万种不同的病原体，而且并不会对自身的组织产生免疫反应。这一现象称为免疫耐受。那么，免疫系统是如何防止对自身组织进行攻击呢？人体维持免疫耐受的机制有很多种，其中一个重要的机制就是调节性T细胞。虽然早在上世纪70年代，研究人员就发现有些T细胞具有免疫抑制的功能，但是直到90年代，调节性T细胞作为一个独立的细胞群体才被确认。日本科学家坂口志文博士和他的合作伙伴一起，发现同时表达CD4和CD25的T细胞在动物实验中具有抑制自身免疫反应的能力。他们的研究激发了对这一细胞群体的进一步研究。
▲坂口志文博士（图片来源：文部科学省ホームページ, CC BY 4.0 <https://creativecommons.org/licenses/by/4.0>, via Wikimedia Commons）
调节性T细胞是CD4阳性T细胞中的一个亚群，约占外周CD4阳性T细胞的5-7%。调节性T细胞在免疫系统中具有和效应T细胞相反的功能。通常的效应T细胞被抗原呈递细胞（APC）呈递的抗原激活之后，会分化成细胞毒性T细胞，这些细胞在识别靶细胞表面的抗原后会行使细胞毒性功能，摧毁靶细胞。而调节性T细胞在被APC呈递的抗原激活之后，可以通过多种手段来抑制周围的效应T细胞。抑制机制包括表达抗炎症的细胞因子，例如IL-10，TGFβ和IL-35；以及消耗激活效应T细胞的细胞因子IL-2。它们还可以通过与APC的相互作用，间接抑制效应T细胞的激活。调节性T细胞免疫抑制能力的一个重要特征是称为“旁观者抑制”（bystander suppression）的现象。它指的是，虽然调节性T细胞被一个特定的抗原激活，但是激活以后，它可以抑制靶向其它抗原的效应T细胞的活性。而且，调节性T细胞还具有称为“传染性耐受”（infectious tolerance）的功能，就是说它能够通过改变周围的微环境，让其它CD4阳性T细胞转变为具有免疫抑制功能的调节性T细胞，从而持续产生免疫抑制。这两个特征让调节性T细胞成为治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病的理想工具。
▲效应T细胞和调节性T细胞的作用机制（图片来源：参考资料[3]）
调节性T细胞的免疫抑制能力让它们可以作为“活的疗法”，用于取代免疫抑制药物，在自身免疫和炎症性疾病患者中恢复免疫抑制，以及在接受造血干细胞和器官移植患者中激发免疫耐受。然而，将它们开发成为造福患者的疗法仍然需要解决不少挑战。首先，调节性T细胞是外周CD4阳性T细胞中很小的一部分，因此，将它们开发成为疗法需要解决细胞数量的问题。目前，在体外通过IL-2刺激可以扩增从人体中分离的调节性T细胞，提高它们的数目。不过，从人体中分离的调节性T细胞通常表面表达着不同的T细胞受体（TCR），这意味着它们被激活的方式也不一样。因此，它们的数量虽然多，但是特异性不高，免疫抑制的效力也不是很好（下图a）。为了提高调节性T细胞的特异性，可以在体外扩增T细胞的过程中，使用APC呈递的特定抗原进行筛选。这种方法可以让扩增的T细胞具有高度的特异性和抑制效力，然而因为筛选过程中只选出了针对特定抗原的调节性T细胞，细胞的产量会相对减少（下图b）
▲调节性T细胞疗法的不同制造方式（图片来源：参考资料[3]）
随着基因工程和治疗癌症的CAR-T和TCR-T细胞疗法技术的成熟，目前多家公司在采用第三种策略，就是通过基因工程在调节性T细胞表面表达CAR或者TCR。这不但让它们具有很高的特异性，而且提高了可以使用的调节性T细胞的数目（上图c）。目前，多家新锐公司正在利用先进技术，进一步改良调节性T细胞疗法。例如，Sonoma Biotherapeutics公司在开发表达CAR的调节性T细胞疗法的同时，还在开发一种清除效应T细胞的蛋白疗法。
▲Sonoma Biotherapeutics公司的研发管线（图片来源：Sonoma Biotherapeutics公司官网）因为调节性T细胞的表型具有可塑性，在炎症非常强的环境中，它可能失去免疫抑制的表型和功能，并且可能转变成促炎性的T细胞。Sonoma公司首席执行官Jeffrey Bluestone博士在今年的药明康德全球论坛上曾经表示，Treg疗法的关键除了产生足够数量的细胞，赋予它们特异性以外，还需要确保它们在输入到患者体内之后，维持表型不发生变化，并具有足够的持久性。
▲Jeffrey Bluestone博士在药明康德全球论坛上分享关于细胞疗法开发的洞见
而使用蛋白疗法清除效应T细胞，有望改变疾病部位的微环境，从而达到维持Treg细胞的表型，增强它们免疫抑制作用的效果。Bluestone博士还指出，通过基因编辑改造Treg细胞，也可以达到维持它们的表型和持久性的效果。GentiBio公司则希望利用新技术平台来进一步解决Treg细胞数目稀少的问题。以往的研究表明，Treg细胞之所以具有免疫抑制能力，转录因子FOXP3的表达至关重要。GentiBio公司的目标是通过基因编辑技术，在CD4阳性T细胞中高度表达转录因子FOXP3，从而可以使用效应T细胞生成Treg细胞，而不需要从外周血中分离Treg细胞。目前该公司的工程化调节性T细胞（EngTregs）管线中的主打产品旨在功能性治愈１型糖尿病，将在年底前开始支持IND申请的研究。目前Treg疗法已取得许多进展，可谓蓄势待发。我们期待随着科学的进步和技术的发展，它可以取得更多突破性的成就，早日造福广大病患！
参考资料：
[1] Treg start-ups — who, what and how much: Data Byte. Retrieved August 19, 2021, from https://www.biocentury.com/article/637389/treg-start-ups-who-what-and-how-much-data-byte
[2] Ferreira et al., (2019). Next-generation regulatory T cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery, doi:10.1038/s41573-019-0041-4.
[3] Raffin et al., (2019). Treg cell-based therapies: challenges and perspectives. Nature Reviews Immunology, DOI: 10.1038/s41577-019-0232-6.
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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