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今日，业界知名的年度生物技术猛公司（Fierce Biotech’s 2021 Fierce 15）榜单火热出炉。这一榜单旨在展现业界具有创新精神的生物技术公司。下面让我们来了解一下今年上榜的生物医药新锐。
临床专攻：结合药物发现平台、机器学习和“网络生物学”（network biology）改变细胞的行为
Cellarity由著名生物医疗风投机构Flagship Pioneering孵化，并为其投入5000万美元资金。该公司并不专注于特定的蛋白、结合位点或者细胞过程，而是使用单细胞技术对细胞行为进行分析，发现可以靶向的细胞行为。然后，将这些细胞行为拆解为可以数字化和量化的行为图谱，进而利用机器学习和人工智能辅助的药物设计来预测和生成改变这些行为的分子。
▲Cellarity的药物研发过程（图片来源：Cellarity公司官网）
这种以细胞为中心的研发策略让Cellarity的平台设计出针对和疾病相关细胞行为的小分子。这一平台已经在10种不同治疗领域发现改变疾病行为的化合物，目前该公司的研发重心为血液学、免疫肿瘤学、新陈代谢和呼吸道疾病。临床专攻：开发新一代基于致幻剂的中枢神经系统疾病疗法
Delix Therapeutics致力于基于致幻剂（psychedelics），开发治疗包括抑郁症、精神分裂症、神经退行性疾病等中枢神经系统疾病的创新疗法。致幻剂在促进大脑神经回路可塑性方面的作用近年来受到广泛关注。杨森（Janssen）公司的获批疗法Spravato（esketamine）就是一款基于致幻剂的抑郁症创新疗法。然而，基于致幻剂的药物有多种副作用，Delix公司科学创始人的研究能够将致幻剂促进神经回路可塑性的作用与它们的致幻副作用分离开，从而开发出更为安全的疗法。该公司已经开发出十多种不产生致幻作用的候选化合物。这些潜在疗法有望大幅度扩大能够接受治疗的患者群体。
图片来源：Delix公司官网
该公司今日宣布完成数额为7000万美元的A轮融资，获得资金将用于推动两款先导候选药物进入1期临床试验。临床专攻：多种机制靶向RAS/MAPK信号通路，开发精准抗癌疗法
每年约有550万RAS/MAPK信号通路异常驱动的新确诊癌症患者。其中超过90%的患者治疗选择有限。虽然KRAS抑制剂的开发近年来获得突破，但是很多化合物仍然面对耐药性和耐受性的挑战。Erasca公司由连续创业家Jonathan E. Lim博士联合创建，该公司认为靶向RAS/MAPK信号通路的最佳策略是通过组合疗法，靶向这一通路中的多个信号节点，包括RAS蛋白本身，它的上游和下游节点，以及肿瘤的逃脱通路。目前，该公司的管线中已经有11款候选疗法，涵盖小分子、大分子和蛋白降解药物。Erasca今年7月完成数额为3亿美元的IPO，该公司的潜在“best-in-class”ERK1/2抑制剂和SHP2抑制剂已经进入临床开发阶段。
▲Erasca公司的研发管线（图片来源：Erasca公司官网）
临床专攻：针对成纤维细胞，开发癌症和炎症性疾病创新疗法
Mestag公司利用单细胞分析技术，发现成纤维细胞中影响先天和适应症免疫反应的特殊细胞群体。这些细胞在炎症性疾病中驱动慢性炎症，而在癌症中，它们在阻止免疫细胞侵入肿瘤方面起到重要作用。针对这些特定成纤维细胞群体，该公司已经发现了四种单克隆抗体疗法，今年8月，它完成4500万美元种子轮融资。临床专攻：靶向ATP酶（ATPase），开发新一代精准疗法
MOMA去年完成8600万美元A轮融资，旨在针对介导疾病发生的ATP酶，开发新一代精准疗法。ATP酶是一类将ATP水解为ADP的蛋白酶，它们使用从中获得的能量来行使一系列细胞功能。例如肌球蛋白（myosin）就是一种ATP酶，利用ATP水解的能量产生动能。这类蛋白控制着细胞内的许多关键过程，包括控制遗传信息维持和表达的DNA解旋酶和染色质重塑因子，介导病毒感测和模式识别的RNA解旋酶，以及使生物分子在细胞内和跨膜移动的转运蛋白。MOMA的技术平台针对ATP酶进行高通量筛选，然后利用AI、机器学习、冷冻电镜等技术推动药物的开发，目前该公司有5个同时进行的药物发现项目。新锐公司：Repertoire Immune Medicines临床专攻：解码T细胞识别抗原的机制，开发靶向免疫疗法
T细胞表达的T细胞受体与抗原呈递细胞表面呈现的抗原相互作用形成免疫突触（immune synapse）。这是激活T细胞产生抗原特异性免疫反应的关键过程。Repertoire Immune Medicines的技术平台可以对免疫突触进行详细的分析，发现与疾病相关的T细胞，确定和它们结合的抗原，并且筛选并优化可以激发T细胞反应的人造抗原，开发治疗免疫疾病和癌症的创新疗法。该公司由知名生物医药投资机构Flagship Pioneering建立，今年4月完成1.89亿美元B轮融资，目前管线中的在研细胞疗法PRIME IL-15已经进入1期临床试验，这是一款自体，未经过基因工程改造的多克隆T细胞疗法，包裹在携带IL-15Fc的纳米胶中。这些T细胞识别多种在肿瘤中高度表达的抗原。
▲PRIME IL-15图示（图片来源：Repertoire Immune Medicines公司官网）
临床专攻：针对实体瘤和炎症性疾病中的应激通路开发创新疗法
Ribon公司针对细胞产生应激反应时激活的一系列酶开发创新疗法，特别是PARP7和PARP14。PARP7与多种癌症相关，包括非小细胞肺癌（NSCLC）。当细胞处于应激状态下（例如健康细胞被病毒感染或者癌细胞出现基因组不稳定性），PARP7表达水平上升。它抑制细胞的I型干扰素应激反应。在肿瘤中，PARP7让肿瘤细胞逃避衰老，并且避免被免疫系统识别和消灭。该公司的主打候选药物是一款PARP7抑制剂，目前处于1期临床试验阶段，用于治疗实体瘤。今年7月，该公司完成6500万美元的B1轮融资。临床专攻：利用指环病毒开发可重复给药的全新基因疗法
Ring Therapeutics今年7月完成1.17亿美元的B轮融资。该公司的技术平台基于一类在人体中广泛存在的指环病毒（anelloviruses）。这类病毒不但对人体无害，还可以在细胞内停留较长时间，且不会激发免疫反应。这使其可能替代目前基因疗法中常用的腺相关病毒（AAV）载体，并且具有多次给药的潜力。该公司目前已开发出拥有数千个基于指环病毒设计的病毒载体的载体文库。临床专攻：利用人体细胞和体内微生物之间的相互作用开发创新药物
在人类体内存在着众多细菌、真菌、病毒等其它微生物，这些微生物与我们共存，而且与人体细胞之间存在着密切的信息和物质交流。Senda Biosciences的技术平台旨在从分子水平，系统性地分析人体细胞与这些微生物之间的交流途径。这可能发现让细胞摄入大分子的新途径，或者让肠道微生物成为蛋白疗法“生产工厂”的新策略。基于从中发现的洞见，该公司将开发包括口服mRNA疗法和口服大分子蛋白疗法在内的一系列创新疗法。
▲系统性分析人体细胞和微生物之间的交流途径可以产生的洞见（图片来源：Senda Biosciences官网）
新锐公司：Stablix Therapeutics临床专攻：利用靶向去泛素化酶的小分子，开发提高蛋白稳定性的疗法
靶向降解致病蛋白的蛋白降解疗法是新药开发的热点领域之一，而Stablix公司的技术平台与之相反，旨在提高蛋白的稳定性，增加蛋白的表达水平。很多疾病是由于蛋白水平不足而引起的，蛋白水平不足的原因之一是蛋白的过度泛素化，导致它们被蛋白酶体快速降解。Stablix公司的技术平台开发的双特异性小分子，将去泛素化酶（deubiquitinase）募集到目标蛋白附近，去除目标蛋白上的泛素，从而稳定或增加目标蛋白的水平和活性。新锐公司：Tectonic Therapeutic
G蛋白偶联受体（GPCR）是新药开发中的重要靶点，目前获批的药物中接近三分之一以它作为靶点。大部分GPCR靶向药物为小分子，然而它们缺乏选择性，可能带来毒副作用。然而，针对GPCR的抗体药物开发面对多重挑战。Tectonic公司的科学团队在GPCR的纯化，结构研究，以及如何激发动物产生针对GPCR的抗体方面都具有丰富的经验。该公司在今年4月完成8000万美元的A轮融资，旨在针对尚未被靶向的GPCR，开发抗体疗法。临床专攻：利用再生疗法、基因疗法和精准疗法治疗心血管疾病
Tenaya公司今年3月完成1.06亿美元的C轮融资。该公司正在利用三个技术平台开发治疗心脏疾病的创新疗法。其中，针对心肌细胞在心脏病发作之后死亡的问题，该公司的细胞再生平台利用病毒载体，递送基因组合来刺激新心肌细胞的再生。有些心肌细胞因为基因突变而功能失常，使用基因疗法可以递送功能正常的基因或者其它治疗性药物，恢复心肌功能。该公司的精准医药平台利用人类诱导多能干细胞（iPSC）生成的心肌疾病模型，发现创新靶点和疗法。
临床专攻：开发STAT3抑制剂，治疗癌症、纤维化和炎症性疾病
Tvardi Therapeutics公司今年6月完成7400万美元Ｂ轮融资，该公司专注于开发针对STAT3的小分子抑制剂。STAT3是多条信号通路交汇处的关键调节蛋白，它对癌症细胞的生存和免疫逃逸有重要作用。该公司的主打疗法TTI-101是一款口服小分子STAT3抑制剂，它已经在头颈癌、肺癌、乳腺癌和肝癌的动物模型中表现出抗癌活性。目前正在1期临床试验中用于治疗晚期实体瘤患者。迄今为止，已经表现出良好的安全性特征和临床活性。
▲TTI-101的作用机制（图片来源：Tvardi Therapeutics公司官网）
此外，STAT3也是介导慢性炎症和纤维化的重要调节因子。该公司的第二代STAT3抑制剂将用于治疗纤维化疾病。它在特发性肺纤维化、非酒精性脂肪性肝炎和硬皮病动物模型中能够逆转纤维化过程，恢复组织正常功能。
Tyra Biosciences公司利用在晶体学方面的专长，对候选药物和靶点之间的相互作用进行分析，迅速迭代，进行基于结构的药物设计。目前该公司的主打候选药物是一款靶向FGFR3的选择性抑制剂。它旨在解决目前获批和在研FGFR抑制剂面对的两个挑战：1.针对携带耐药性突变的FGFR仍然保持活性；2.对FGFR3具有特异性，不会与FGFR1或其它FGFR结合，防止脱靶毒副作用。
▲Tyra Biosciences公司的研发管线（图片来源：Tyra Biosciences公司官网）
该公司在今年3月完成1.06亿美元B轮融资之后，在今年9月又完成了1.73亿美元的IPO。临床专攻：结合人类组学数据库和人工智能，降低新药开发时间和失败率
Valo Health公司的目标是建立一种新的药物开发模式，该公司从800万患者中收集了大量的多组学数据，基于这些人类数据进行靶点和药物的开发，而不是依靠细胞或者其它动物模型。同时，其药物开发平台将人工智能应用于新药开发，可以通过计算机模拟筛选上亿种分子并且进行迅速迭代。目前，该公司已经有两款候选药物进入临床开发阶段，并且有15个研发项目处于临床前阶段。今年3月，该公司完成3亿美元的B轮融资。参考资料：
[1] Fierce Biotech's 2021 Fierce 15. Retrieved September 27, 2021, from https://www.fiercebiotech.com/special-report/fierce-biotech-s-2021-fierce-15-0
[2] 各公司官网
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