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日前，Arvinas和辉瑞（Pfizer）公司联合宣布，双方联合开发的PROTAC蛋白降解疗法ARV-471的最新1期临床结果将在12月上旬举行的圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布。ARV-471是一款靶向降解雌激素受体的PROTAC蛋白降解剂，目前在用于治疗局部晚期或转移性ER阳性，HER2阴性乳腺癌。
PROTAC分子的一端可以与靶点蛋白结合，另一端可以募集E3泛素连接酶，给靶点蛋白打上泛素的“标签”，促进它们被蛋白酶体降解。这一作用方式可能提供靶向以往“不可成药”靶点的新手段，目前是新药开发的热门领域之一。ARV-471是一款潜在“best-in-class”蛋白降解剂。今年7月，辉瑞与Arvinas达成数额可超过20亿美元的研发协议，共同开发ARV-471。今年3月公布的中期结果显示，ARV-471（最高剂量120 mg）可将ER水平平均降低62%，最多降低接近90%。此外，在12名可以评估临床获益的患者中，临床获益率为42%。SABCS的摘要显示，截至今年6月6日，50名经治乳腺癌患者接受了不同剂量ARV-471的治疗，最高检测剂量达到700 mg。目前尚未观察到剂量限制毒性，最高耐受剂量尚未达到。最常见的治疗相关不良事件为恶心（24%），疲惫（12%），和呕吐（10%），严重程度大多数为1级。两名患者出现可能与ARV-471相关的3级不良事件。没有与ARV-471相关的3级以上不良事件。组织活检分析显示无论肿瘤表达野生型ER还是突变性ER，ARV-471最高可将ER水平降低90%。在34名可以评估临床获益（包括确认完全缓解，部分缓解，或疾病稳定超过24周）的患者中，临床获益率为41%。截至数据截止日，34名患者中6名患者仍在接受治疗，其中两名患者已经接受治疗超过16个月。在28名基线时存在可测量疾病的患者中，两名患者获得确认部分缓解。目前，ARV-471正在2期临床试验中接受检验，剂量为每日200 mg或500 mg。辉瑞和Arvinas还计划开展ARV-471与CDK4/6抑制剂联用的2期临床试验。参考资料：
[1] Arvinas and Pfizer Announce Updated Phase 1 Dose Escalation Data for ARV-471 to be Presented in Spotlight Poster Session at 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium. Retrieved November 20, 2021, from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-and-pfizer-announce-updated-phase-1-dose-escalation-data
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