展现“best-in-class”潜力，靶向蛋白降解疗法最新临床结果积极（附PPT）
▎药明康德内容团队编辑
今日，致力于利用其PROTAC发现平台开发靶向蛋白降解疗法的Arvinas公司，公布了其PROTAC蛋白降解剂ARV-471和ARV-110的最新临床结果。ARV-471是一款靶向雌激素受体（ER）的蛋白降解剂，ARV-110是靶向雄激素受体（AR）的蛋白降解剂。新闻稿指出，1期临床试验的中期数据显示，ARV-471表现出“best-in-class”雌激素受体降解剂的潜力，在接受过多种前期疗法的ER阳性HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者中表现出强劲的疗效信号。ARV-110在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1/2期临床试验中，在携带特定基因突变的患者群中，将40%患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平降低50%以上。
靶向蛋白降解是目前新药开发的热门领域之一。目前很多致病的蛋白无法用传统的小分子药物进行靶向，而蛋白降解剂通过引导致病蛋白的降解，可能提供靶向以往“不可成药”靶点的新手段。Arvinas公司开发的PROTAC疗法是一种小分子药物，它的一端可以与靶点蛋白相结合，另一端可以与E3泛素连接酶结合。这种分子能够将E3泛素连接酶募集到靶点蛋白附近，为靶点蛋白打上泛素的“标签”。在细胞中，打上泛素“标签”的蛋白将被送入蛋白酶体进行降解。这样，PROTAC分子就能够特异性地促进致病蛋白的降解。Arvinas公司估计，目前的“不可成药”靶点中有80%的靶点可以被PROTAC分子靶向。
▲PROTAC双特异性分子的作用机制（图片来源：Arvinas公司官网）
ARV-471的临床试验结果
1期临床试验中招募的ER阳性，HER2阴性乳腺癌患者平均接受过5种前期疗法的治疗。100%的患者都接受过CDK4/6抑制剂的治疗，70%的患者接受过已经上市的ER降解剂的治疗。以往的研究表明，接受过CDK4/6抑制剂治疗后疾病继续进展的患者会产生对ER靶向疗法的耐药性，接受后续疗法带来的无进展生存期（PFS）只有1.8个月。临床获益率（CBR，定义为接受治疗6个月时完全缓解+部分缓解+疾病稳定的患者比例）不到20%。
中期试验分析表明，ARV-471能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平，平均将ER水平降低62%，最多降低接近90%。而且，ARV-471对野生型ER和ER突变体均表现出降解效果。
▲ARV-471显著降低肿瘤组织中的ER表达水平（图片来源：参考资料[2]）
在14名可以分析抗癌活性的患者中，一名患者达到确认的部分缓解，肿瘤病灶缩小51%。两名患者获得未确认的部分缓解，还有一名患者疾病稳定并且病灶缩小50%以上。在12名能够评估临床获益率的患者中，5名（42%）的患者达到临床获益。值得一提的是，这5名患者此前均接受过其它获批或在研雌激素受体降解剂的治疗。
▲ARV-471的疗效数据（图片来源：参考资料[2]）
Arvinas公司表示，这一数据显示ARV-471有潜力成为“best-in-class”的ER降解疗法。该公司将于今年12月启动1b期临床试验，探索ARV-471与CDK4/6抑制剂联用的治疗效果。同时将在明年启动多项临床试验，除了检验ARV-471组合疗法作为2/3线疗法治疗转移性乳腺癌的疗效之外，还将探索它作为一线疗法和辅助疗法（adjuvant therapy）的潜力。
ARV-110的最新临床数据
在1期临床试验中，接受ARV-110的mCRPC患者平均接受过5种前期疗法，82%的患者接受过阿比特龙和恩杂鲁胺这两种常用的AR靶向抑制剂的治疗。以往的研究表明，多次前期治疗会导致肿瘤对靶向AR的疗法产生耐药性，并且提高肿瘤的异质性，让AR靶向疗法疗效下降。对接受ARV-110治疗的患者的分子生物学分析显示，84%的患者携带非AR基因突变。这意味着他们的肿瘤可能由其它基因突变驱动，对ARV-110可能不会产生应答。
不过对患者的分子生物学分析同时发现了对ARV-110应答强烈的一个患者亚群。在携带AR T878或H875突变的5名患者中，4名患者的PSA水平降低30%以上，2名患者的PSA水平降低50%以上。Arvinas表示，在AR上出现的这些突变可能意味着肿瘤对AR信号通路的依赖性较强，从而对ARV-110的应答更为强烈。这一具有特定分子生物学特征的患者群，可能支持ARV-110作为精准疗法的加速批准。
▲ARV-110在携带特定基因突变的患者群体中显著降低PSA水平（图片来源：参考资料[2]）
Arvinas已经启动2期临床试验，预计招募接近100名mCRPC患者。该公司将通过分子生物学检测，富集携带AR T878或H875突变的患者群体，以及招募接受前期疗法次数较少，更有可能携带AR依赖性肿瘤的患者群体。预计在明年年中获得2期试验的中期结果。
“我们现在确信在这两个临床开发项目中都观察到明确的疗效信号。” Arvinas首席执行官John Houston博士说，“在这两个患者人群中看到的临床益处（包括肿瘤缩小和不良反应发生率低）令人信服。并进一步巩固了我们的信念，即我们的PROTAC蛋白降解剂可以显著改变那些治疗选择稀缺的患者的生活。”
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参考资料:[1] Arvinas Releases Interim Clinical Data Further Demonstrating the Powerful Potential of PROTAC® Protein Degraders ARV-471 and ARV-110. Retrieved December 14, 2020, from https://www.globenewswire.com/news-release/2020/12/14/2144367/0/en/Arvinas-Releases-Interim-Clinical-Data-Further-Demonstrating-the-Powerful-Potential-of-PROTAC-Protein-Degraders-ARV-471-and-ARV-110.html[2] Clinical Program Update: ARV-471 & ARV-110. Retrieved December 14, 2020, fromhttps://ir.arvinas.com/static-files/ae52b7dd-e872-483a-bd26-070bae7d56b8