▎药明康德内容团队编辑
近日，RNAi疗法开发领域的明星公司Alnylam Pharmaceuticals举行了年度研发日活动。目前，该公司已经有4款RNAi疗法获得监管批准。在研发日上，该公司表示，通过发掘新靶点，以及进一步改善RNAi疗法的持久性和将RNAi递送到肝脏以外组织的能力，这一创新模式有望造福常见病患者。今天，药明康德内容团队将与读者分享Alnylam公司在扩展RNAi疗法应用方面的最新进展。
图片来源：Alnylam官网
心血管疾病是导致人类死亡的首要原因之一。心血管疾病的风险因子包括高血压、高血脂、糖尿病等多种因素。虽然目前有多种疗法治疗这些症状，但是由于它们均为慢性病，对症状控制的一个重要因素是服药的依从性。如果患者不能坚持服药，出现不良心血管疾病后果的风险就显著增加。与日常的口服药物相比，RNAi疗法的一个潜在优势在于疗效的持久性，一次治疗的效果可以维持3~6个月，这有望提高患者服药的依从性。以已经在欧盟获得批准的inclisiran为例，为期18个月的临床试验结果显示，只需要每隔6个月接受一针治疗，就能够持久地降低患者体内的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。
▲Inclisiran可以长期有效地降低LDL-C水平（图片来源：Alnylam官网）
该公司开发的靶向血管紧张素原（angiotensinogen）的RNAi疗法ALN-AGT在1期临床试验中能够持续降低患者的血压，并且疗效持久性支持每3个月或半年一次的用药方式。Alnylam公司的下一个目标是使用一种RNAi疗法同时达到降血压和降血脂的效果，从而更为有效地控制心血管疾病风险。该公司在研发日上展现了称为GEMINI的技术平台。这一技术平台通过一个连接子将两个siRNA分子连接在一起，同时有效抑制两个不同靶点的表达。目前，该公司正在开发的一款在研疗法将靶向Angptl3的siRNA和靶向血管紧张素原的siRNA连接在一起。这款在研疗法可能每6个月或1年注射一次，就能达到在降低~40%低密度脂蛋白胆固醇水平的同时降低血压10 mmHg以上，可用于在高危人群中预防重要不良心血管事件。
▲同时降低LDL-C和血压的RNAi疗法（图片来源：Alnylam官网）
此外，代谢综合征也是心血管疾病的主要风险因子。代谢综合征的定义是患者出现腹部脂肪多、甘油三酯高、高密度脂蛋白低、胰岛素抗性和高血压这几个症状中3个以上的症状。它影响全球超过20%的成人。Alnylam与英国Biobank的合作发现，一种在肝脏中表达的蛋白如果缺失，会改善与代谢综合征相关的多项指标，包括降低甘油三酯、提高高密度脂蛋白水平、降低腰臀比（意味着腹部脂肪的减少）。基于这一靶点，Alnylam正在开发一款RNAi疗法，模拟有些人中这一蛋白天然缺失的状态。它可能对代谢综合征患者提供广泛益处，降低2型糖尿病和冠心病的风险。
▲有望治疗代谢综合征的RNAi疗法靶点（图片来源：Alnylam官网）
Alnylam公司指出，虽然目前多数RNAi疗法靶向的体内组织是肝脏，然而RNAi疗法的药代动力学和药效学特性在所有组织中都是一致的，这意味着如果能够将RNAi疗法递送到身体的其它组织和器官，它们也能够产生持久的疗效。Alnylam公司的策略是将不同的配体与siRNA分子偶联在一起，这些配体可以是小分子，也可以是多肽或抗体。它们与特定组织上的受体相结合，可以支持将siRNA分子递送到肝脏以外的组织。Alnylam已经与再生元和PeptiDream达成研发合作，开发靶向肝外组织的RNAi疗法。
该公司开发的中枢神经系统（CNS）递送技术通过将不同的脂质分子偶联在siRNA分子上，已经能在广泛的CNS组织中显著降低mRNA的表达。
▲鞘内递送siRNA显著降低大脑和脊柱中不同细胞的mRNA表达（图片来源：Alnylam官网）
利用这一递送技术开发的靶向淀粉样蛋白前体（APP）的RNAi疗法ALN-APP已经在多种动物模型中有效降低APP蛋白的水平。在非人灵长类动物中，一剂鞘内注射的ALN-APP能显著降低APP蛋白水平，并且维持疗效6个月。这一RNAi疗法即将在明年初开始1期临床试验，它将是Alnylam首款递送到CNS的RNAi疗法。它有望用于治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病。
▲ALN-APP简介（图片来源：Alnylam官网）
此外，用于治疗渐冻人症（ALS）的ALN-SOD和治疗亨廷顿病的ALN-HTT在临床前研究中也表现出积极的活性。在治疗眼科疾病方面，Alnylam与再生元正在合作开发一款用于治疗青光眼的RNAi疗法。青光眼是全球导致视力不可逆下降的首要原因，由于眼内压升高，导致视神经的渐进性损伤。双方联合开发的RNAi疗法在小鼠模型中一次玻璃体内注射可以将眼压降低5个月以上。
▲治疗青光眼的RNAi疗法在小鼠模型中一次治疗可将眼压降低5个月以上（图片来源：Alnylam官网）
Alnylam在靶向降低心肌、骨骼肌、和脂肪组织中mRNA表达方面也都获得了进展。
该公司还指出，RNAi疗法精准靶向特定基因的特征可能为治疗癌症提供一种新武器。它们可以用于靶向其它药物难于靶向的信号通路，或者针对因为特定基因变异导致的癌症。比如，Wnt/β-catenin信号通路与多种癌症相关，包括肝细胞癌。在小鼠的肝细胞癌模型中，使用靶向β-catenin的RNAi疗法可以显著降低肿瘤的体积。
▲RNAi疗法在肿瘤学领域的机会（图片来源：Alnylam官网）
在2021年药明康德全球论坛上，Alnylam总裁兼首席运营官Yvonne Greenstreet女士指出，该公司用了许多年的时间构建RNAi疗法开发平台，并且降低这一技术平台的风险。这些努力让该公司在2018年推出第一款RNAi疗法后，迅速推出新的RNAi疗法。该公司围绕基因层面已验证并且具有生物标志物的治疗目标进行药物开发的策略也大幅度提高了研发的成功率。
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图片来源：Alnylam官网
除了这些进展，Alnylam公司的高管还在研发日上介绍了研发管线中多种疗法，包括治疗乙肝、痛风、补体介导免疫疾病和多种罕见病的疗法。限于篇幅，本文不做一一赘述。向药明康德微信号发送“RNAi”即可下载Alnylam公司长达250多页的研发日报告。参考资料：
[1] Alnylam Announces 2022 Product and Pipeline Goals and Provides Program Updates at R&D Day. Retrieved December 3, 2021, from https://investors.alnylam.com/press-release?id=26236
[2] Alnylam R&D Day 2021. Retrieved December 3, 2021, from https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2021/11/Alnylam-RD-Day-2021.pdf
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