2022年JPM大会在上周顺利落下帷幕。在这一周里，大量生物医药和生物技术公司都介绍了各自的进展，以及未来的前进方向。通过对这些新闻的整理，我们不难看出其中所展现出的明显趋势。在今天这篇文章里，我们也一道来了解这些代表产业未来风向的关键词。
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基因编辑在2021年创造了不少新闻，譬如去年6月，Intellia与再生元公司公布了体内CRISPR基因编辑的首个临床试验结果，宣告这一创新技术正逐渐走向成熟。JPM 2022期间，Intellia则进一步更新了这款名为NTLA-2001的基因编辑疗法的研发计划。NTLA-2001用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）。这是一种由于TTR基因突变导致的罕见疾病。通常情况下，健康的TTR蛋白能在血液中携带甲状腺激素和维生素A。然而在基因突变的影响下，这种蛋白的折叠会发生错误，在体内积累，导致神经系统、心脏、以及其它器官的一系列疾病。最初，这款疗法在伴有多发性神经病的ATTR患者中进行治疗。而根据Intellia的最新计划，该公司拟扩大患者群体，将伴有心肌病的患者纳入已有的早期临床试验。依照先前的设计，该公司原本计划开展一项独立的试验，来针对这一不同的患者群体。而随着临床试验计划的变更，NTLA-2001也有望更快在临床上得到验证。Editas Medicine在去年也公布了其体内基因编辑疗法EDIT-101的初步概念验证性数据。然而在9月的新闻稿中只介绍了6名患者结果。因此总体上看，该疗法的临床数据还相对较少。由于该公司计划在今年公布治疗至少6个月时的数据，因此我们有望在晚些时候看到更多进展。业内媒体Fierce Biotech指出，在临床设计上，如果要为EDIT-101的注册做准备，可能要做一些比较创新的改动。这是因为EDIT-101治疗的是一类先天性黑蒙（LCA）。这是一类遗传性视网膜退化疾病，会导致显著视力丧失，以至于完全失明。而目前评估视力改善程度的经典方法，是看患者能否看清字。该公司的执行副总裁兼首席医学官Lisa Michaels博士指出，当下的标准可能不适用于评估这款创新疗法。因此在关键注册性的临床试验中，该公司可能还需要对临床终点进行设计。这两家已经取得初步结果的公司之外，大型药企也在基因编辑方面做着布局。辉瑞与致力于开发碱基编辑技术的Beam Therapeutics达成合作，联合开发基于体内碱基编辑的创新疗法，用于治疗肝脏、肌肉和中枢神经系统中的罕见遗传病；拜耳也与Mammoth Biosciences公司达成合作，利用其超小型的创新Cas酶（包括Cas14和Casɸ），开发创新体内基因编辑疗法。毫无疑问，基因编辑疗法将会是产业未来的一个关注焦点。
几年前，当我们在谈论细胞疗法时，所指的大多还只是CAR-T疗法。而上周的多条产业进展则向我们表明，细胞疗法已经进入了百花齐放的新时代。
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Vertex Pharmaceuticals与Semma Therapeutics联合开发的胰岛细胞疗法VX-880在去年取得了初步的积极成果。作为一种来源于同种异体干细胞的全分化胰岛细胞疗法，它在一名1型糖尿病患者中使其恢复胰岛素生产，并且将每天胰岛素使用量减少91%。这也是首次有试验数据证实此类细胞疗法可显著恢复1型糖尿病患者的胰岛细胞功能。2022年，该公司计划完成更多患者的给药。百时美施贵宝（BMS）同样也在开发由干细胞分化形成的同种异体细胞疗法。JPM期间，该公司与Century Therapeutics公司达成研发合作，开发针对血液癌症和/或实体肿瘤的自然杀伤细胞疗法和T细胞疗法。Moderna与Carisma Therapeutics公司达成研发合作，将共同发现、开发和推广在体内生成的嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）疗法。这一合作将结合Carisma公司的工程化巨噬细胞技术，和Moderna公司在mRNA和LNP技术上的专长，直接将编码嵌合抗原受体的mRNA递送到单核细胞和巨噬细胞中，为患者提供一种即用型个体化细胞疗法。武田（Takeda）也继续布局γδ T细胞疗法。继去年10月宣布收购GammaDelta公司，获得其γδ T细胞疗法平台后，武田又宣布收购Adaptate Biotherapeutics公司，获得该公司基于抗体的γδ T结合器项目。这些在研疗法可以调节不同Vδ1型γδ T细胞的功能，它们的设计能够让这些结合器在肿瘤所在位点特异性调节γδ T细胞介导的免疫反应，而避免对健康细胞造成伤害。CAR-T疗法也正在走向新的创新。由bluebird bio公司分离出的2seventy bio是一家专注于肿瘤学的生物技术公司，其在研疗法bbT369是一款靶向CD79α和CD20的双特异性CAR-T疗法，并且通过基因编辑去除了负向调节T细胞功能的CBLB基因，有可能提高T细胞的扩增，维持T细胞激活的强度。这款创新CAR-T疗法已经进入临床开发阶段，治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤。该公司的在研疗法SC-DARIC33可以通过FDA批准的小分子药物调控CAR-T细胞的活性，从而在治疗急性髓系白血病的同时降低髓系细胞发育不全的风险。
在第十届药明康德全球论坛上，多位嘉宾就提到人工智能和机器学习如何与传统生物学进行结合，在生物医药领域带来变革。而在JPM大会期间，多家公司都宣布了人工智能方面的合作，用于新药发现。这也进一步印证了这一技术的未来潜力。辉瑞公司与PostEra扩大现有的战略合作，将建立一个人工智能实验室，共同推进多个药物发现计划。这个实验室将基于辉瑞提供的数据，结合PostEra的专长，设计药物化学新型机器学习算法——其机器学习平台能优化整个分子设计过程，并且在预测有机反应结果方面有很高的准确率，也能设计出新的合成途径来应对具有挑战性的分子。该合作的最初重点是肿瘤学和抗新冠病毒治疗药物。
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阿斯利康（AstraZeneca）在2019年就已和BenevolentAI达成人工智能开发新药的研发协议。BenevolentAI是人工智能领域的一家知名公司，其技术整合了传统生物学技术和创新人工智能技术，从不同来源分析大量科学数据，从而更好地理解复杂疾病背后的生物学，发现创新药物靶点。过去几年，这两家公司的合作已经在发现了两个创新靶点，并已纳入到阿斯利康的研发管线。JPM大会期间，这两家公司则扩大合作，新增系统性红斑狼疮和心力衰竭两大疾病方向。复星医药也同样在上周和Insilico Medicine达成合作协议，在全球范围内共同推进多个靶点的人工智能药物研发。其新闻稿指出，Insilico Medicine先前已通过一系列工作，“证明人工智能可以发现全新靶点”，也可以“在创纪录的时间内生成临床试验阶段的新分子”。该合作则有望将其人工智能平台的药物研发提升到全新水平，造福全球病患。而人机合作，也“正在成为精准药物研发的新常态”。
近些年，在传统小分子、抗体疗法之外涌现的创新分子类型，成为了行业关注的热点，也为许多疾病带来了全新的治疗希望。同样，在JPM大会期间，又一些新分子疗法进入了人们的视野。Gritstone bio的新抗原癌症疫苗GRANITE是一种个体化的免疫疗法，使用腺病毒载体进行致敏，辅以自我扩增的mRNA载体来递送个体化的新抗原。该公司宣布这款新抗原癌症疫苗与免疫检查点抑制剂组成的联合疗法已完成患首例者注册——对于基因突变负荷（tumor mutation burden）较低的肿瘤，癌症免疫疗法的效果有时并不理想。当新抗原癌症疫苗刺激免疫系统后，有望促进CD8阳性T细胞的产生，从而增强免疫检查点抑制剂的疗效。
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辉瑞与Dren Bio公司达成了双特异性抗体的合作。后者的双特异性抗体技术平台专注靶向髓系细胞，而此类细胞中的一些存在于肿瘤微环境中，可能抑制免疫系统，比如肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。这些双特异性抗体可以改变TAM的免疫抑制特性，让它们与树突状细胞一起诱导产生靶向吞噬、抗原呈递、以及后续的T细胞激活。安进（Amgen）和Arrakis Therapeutics的合作则专注于一类特殊的小分子药物。与传统上靶向蛋白质的小分子药物不同，此类小分子药物靶向的是致病的RNA。它能诱导致病RNA接近核酸酶，使其被降解，从而治疗疾病。在人类基因组中有两万多条基因，而目前针对蛋白的药物只针对少数几类蛋白（比如受体蛋白）。如果能另辟蹊径，转而用小分子针对细胞内的RNA转录产物，就能开辟出一片全新的天地。
从基因编辑到细胞疗法，从人工智能到新分子类型。在10年前，即便是产业最富经验的研发人员，恐怕也很难想象这些创新技术能在今日成为可能。展望未来10年，它们能否像癌症免疫疗法那般，给全球病患带来深远的影响，在无药可治的疾病名单上划去一个个名字？让我们一道拭目以待。参考资料：
[1] 《药明康德》公众号JPM期间报道
[2] 文中各公司官方新闻稿
[3] Topic: JPM 2022, Retrieved January 17, 2022, from https://www.fiercebiotech.com/topic/jpm-2022
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