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日前，致力于开发环状RNA疗法的Orna Therapeutics公司，首次公布了其主打isCAR项目的临床前概念验证数据。这一项目利用该公司的创新环状RNA和脂质纳米颗粒递送平台，在动物体内直接生成CAR细胞疗法。此外，该公司还报告了其环状RNA技术平台用于治疗杜氏肌营养不良症的临床前研究结果。
环状RNA是在哺乳动物中天然存在的RNA，它与线状RNA相比，一个重要区别是它们的稳定性。环状RNA的结构让它们能够避免被先天免疫系统和核酸外切酶识别，与线状mRNA相比，具有更高的稳定性。此外，环状RNA由于不需要添加5’的帽子（cap）和3’端的多聚腺苷酸尾（poly-A tail）。在生产过程上可能并不比合成线性mRNA更为复杂。而且，环状RNA与线状RNA相比，折叠产生的构象更为“小巧”，使用同样的脂质纳米颗粒颗粒可以装载更多的环状RNA，提高RNA疗法的递送效率。
▲Oran公司环状RNA的生成过程（图片来源：Orna公司官网）
Orna公司的主打项目是原位CAR疗法（in situ CAR，isCAR），它利用LNP递送环状RNA，在患者体内对免疫细胞进行改造。这一技术的潜在优势在于不需要患者接受治疗清除体内的淋巴细胞，并且可以允许可靠的剂量控制，克服体外CAR-T细胞疗法的多重障碍。该公司的新闻稿指出，在小鼠模型中，该公司的oRNA-LNP复合体能够达到清除癌症细胞的效果。这一结果在美国基因和细胞治疗学会年会（ASGCT）上发布。此外，在啮齿类动物和非人灵长类动物中进行的其它研究让Orna有信心将这一成功转化到人体试验中。该公司还公布首次使用非病毒递送方式，将编码全长抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的环状RNA递送到了人类细胞内部，并且表达抗肌萎缩蛋白。编码抗肌萎缩蛋白的基因是人体中最大的基因之一，传统的基因疗法由于AAV载体的载荷有限，只能够递送表达“精简版”抗肌萎缩蛋白的转基因。这些数据是为DMD患者开发递送表达全长肌萎缩蛋白的基因疗法的第一步。环状RNA近年来受到业界关注，去年Flagship Pioneering成立的Laronde公司也致力于开发基于环状RNA的治疗方法。该公司的首席执行官Diego Miralles博士在今年的第十届药明康德全球论坛上指出，这一技术是可编程医药（programmable medicines）的一种模式。环状RNA通过更换表达治疗性蛋白的转基因，可以用于迅速开发治疗多种疾病的疗法，加快新药研发的速度。参考资料：
[1] Orna Therapeutics Announces First-in-Class, Breakthrough Data Demonstrating Potential of Circular RNA Platform at ASGCT 2022. Retrieved May 17, 2022, from https://www.ornatx.com/news-and-media/?pag=1
[2] Orna Proves Concept in Preclinical Oncology and DMD Models. Retrieved May 17, 2022, from https://www.biospace.com/article/orna-proves-concept-in-preclinical-oncology-and-dmd-models-/?utm_source=socialmedia
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