亮相仅3个月再获4.4亿美元助力，这家新锐志在10年内推出100款RNA疗法
▎药明康德内容团队编辑
今日，Laronde公司宣布，完成数额为4.4亿美元的B轮融资。这家初创公司今年5月刚走出隐匿模式，并获得Flagship Pioneering的5000万美元投资。该公司曾经立下在今后10年里推出100款新一代RNA疗法的豪言壮语。Flagship Pioneering是致力于开发mRNA疫苗和疗法的著名生物技术公司Moderna的投资人之一，而它看好的Laronde公司的技术平台是被称为eRNA的新型环状RNA。那么环状RNA有什么独特之处，作为潜在疗法它又有什么优势？
环状RNA：天然存在的非编码RNA
环状RNA是一种在哺乳动物细胞中天然存在的RNA。它们通过RNA前体的不同剪接方式而生成。因为没有线性RNA的5’端，它们通常不能够与负责合成蛋白的核糖体结合，因而不能够用于生产蛋白。不过虽然不能表达蛋白，研究发现，它们可以在细胞内行使各种调节作用，而且它们的表达存在细胞和组织特异性。
▲细胞中环状RNA的自然生成方式和潜在调节功能（图片来源：参考资料[7]）
环状RNA的潜在优势
环状RNA与线状RNA的一个重要区别是它们的稳定性。环状RNA的结构让它们能够避免被先天免疫系统和核酸外切酶识别，与线状mRNA相比，具有更高的稳定性。
此外，环状RNA由于不需要添加5’的帽子（cap）和3’端的多聚腺苷酸尾（poly-A tail）。在生产过程上可能并不比合成线性mRNA更为复杂。
而且，环状RNA与线状RNA相比，折叠产生的构象更为“小巧”，使用同样的脂质纳米颗粒颗粒可以装载更多的环状RNA，提高RNA疗法的递送效率。
这些特征让环状RNA成为多家初创公司的开发重点。
多家新锐致力开发环状RNA技术
随着mRNA疫苗在预防新冠方面的成功，mRNA疫苗和疗法的开发正在成为人们关注的领域，而环状RNA由于它独有的特征，也被多家新锐公司用于进行潜在疗法和检测的开发。
▲部分致力于开发环状RNA技术的生物技术公司（信息来源：公开资料，药明康德内容团队制图）
在这些公司中，今日完成4.4亿融资的Laronde公司和在今年年初完成8000万美元A轮融资的Orna Therapeutics公司的技术特征非常相似。它们都使用环状RNA作为表达蛋白的载体。两家公司都通过在环状RNA中引入IRES序列，让环状RNA能够与核糖体结合，启动蛋白质的合成。Laronde公司表示，该公司的模块式环状RNA的设计让它可以通过替换需要表达的转基因模块，让环状RNA表达任何类型的蛋白。让这一创新疗法类别有望用于治疗多种类型的疾病。
图片来源：Laronde公司官网
而Orna Therapeutics公司目前的主攻方向是利用环状RNA的稳定性，通过在T细胞中引入表达抗原嵌合受体（CAR）的环状RNA，在人体内直接生成CAR-T细胞疗法，从而避免从患者体内分离细胞，在体外进行CAR-T疗法工程化改造的繁琐流程。
而名为Chimerna Therapeutics的初创公司从另一个角度利用环状RNA的稳定性。该公司开发的创新疗法是一类能够与蛋白质结合的适体（apatmer）。适体通常由一段单链寡核苷酸序列组成，它们能够与蛋白产生高度特异性结合，从而调节蛋白的功能。与小分子药物相比，适体可以与蛋白的整个表面结合，而不需要与特定的“口袋”结合，就能够达到抑制蛋白功能的效果。因此，它可以用于靶向小分子难于靶向的“不可成药”靶点。
然而， RNA适体面对的挑战是它的稳定性不够高，因此在细胞内无法积累到足够的浓度，起到抑制蛋白的效果。环状RNA的稳定性让RNA适体有望在细胞中达到产生治疗效果的浓度。
Chimerna Therapeutics公司的策略是通过在细胞中导入表达RNA适体的转基因，让细胞成为生产RNA适体疗法的“工厂”。这些RNA序列能够利用细胞中已有的核酸酶和连接酶，在合成之后自动被处理生成环状RNA适体。目前，该公司的研发管线中的在研疗法旨在治疗阿尔茨海默病、帕金森病和常染色体显性多囊肾病。
▲Chimerna Therapeutics公司的环状RNA适体疗法（图片来源：Chimerna Therapeutics公司官网）
在中国，上海环码生物医药有限公司在今年6月也宣布完成千万美元级别的天使轮融资，旨在开发基于环状RNA的创新疗法。
目前，环状RNA疗法的开发仍然处于早期临床前阶段，我们期待在资本的助力下，这一创新技术能够早日进入临床开发，展现它治疗疾病的潜力。
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