每90分钟有1人确诊，100%致死…近百款临床候选疗法，能否带给患者生命希望？
▎药明康德内容团队编辑
1865年，巴黎萨尔贝蒂耶医院（Salpêtrière Hospital），一名“歇斯底里症”患者的死亡，掀开了一种绝症的面纱。
这名患者的典型症状是持续性肢体挛缩。法国神经病学家让-马丁•夏科（Jean-Martin Charcot）在对其进行尸检时发现，患者的脊髓侧角出现了多发性硬化斑块。后续病例进一步研究揭示了脊髓的上、下运动神经元损伤与肌挛缩、肌萎缩的联系。1874年，基于临床表现和病理特征，夏科医生正式以“肌萎缩侧索硬化（ALS）”命名这种疾病。
如今，谈到ALS，很多人也许会想到科学巨匠霍金教授被这种疾病无情地吞噬了身体机能。近年来冰桶挑战的流行，也让ALS更广为人知。ALS又称“渐冻症”，每90分钟，就会有人被确诊为这种疾病，并且有人因此而去世。然而，目前针对ALS只有两款FDA批准的疗法，且无法治愈。由于运动神经元的持续损伤，ALS患者会出现骨骼肌萎缩、无力、肌束颤动等症状，逐渐失去说话、进食、活动甚至呼吸的能力。绝大多数患者发病后只能生存3-5年。
患者急切需要创新治疗选择。每年6月21日是世界渐冻人日，关注ALS和神经肌肉疾病（NMD）未被满足的医疗需求，探讨如何为患者带来变革性疗法，药明康德将举办“让科学引领”公益系列论坛之ALS和NMD主题专场。
超过20位全球重磅嘉宾将分享前瞻洞见，包括美国国立卫生研究院神经疾病与卒中研究所（NINDS）高级研究员Carsten Bönnemann博士、艾伯维（AbbVie）战略部神经科学研究与评估全球负责人Murali Gopalakrishnan博士、麻省总医院神经病学临床研究所联合主任Sabrina Paganoni博士、约翰霍普金斯大学脑科学研究所和Robert Packard ALS研究中心主任Jeffery Rothstein博士等。
患者组织也将传递他们的声音。ALS协会（ALS Association）是冰桶挑战的发起组织，除了唤醒公众意识之外，ALS协会还持续推动ALS领域的研究和疗法发现，目前参与支持了150余项研究。肌营养不良症协会（Muscular Dystrophy Association）投入超过10亿美元以引领NMD科学和诊疗创新，包括推动和资助基因疗法，其搭建的临床和遗传数据中心为改善多种NMD的患者健康结局和新药研发提供了宝贵洞见。
本次论坛面向全球观众，考虑到不同地区观众的观看需求，将在6月21日和6月25日分设适宜的播出时间。论坛不收取任何参会费用。
▲长按识别上方二维码报名参会，预约2022年6月21日美国西部时间上午8:00-10:30（美国东部时间上午11:00-下午1:30）和美国西部时间晚上7:00-9:30（美国东部时间晚上10:00-次日12:30）观看
▲长按识别上方二维码报名参会，预约2022年6月25日北京时间9:00-11:30观看
尽管诊疗挑战颇为严峻，但随着对ALS遗传驱动因素、异常压力反应和免疫机制等病理因素认识的逐渐深入，ALS疗法管线正在迎来爆炸式增长。据药明康德内容部新药数据库统计，目前已有近百款ALS候选药物进入临床研究阶段。
ALS临床在研药物数量最多的药物类型为小分子药物（67%）。此外，细胞疗法（10%）、多肽/蛋白类药物（8%）、抗体类药物（6%）、寡核苷酸疗法（4%）、基因疗法（3%）等多种新兴治疗模式均有多款在研药物涌现，有望为ALS的治疗带来更多可能性。
▲全球ALS在研管线药物类型分析（数据来源：药明康德内容部数据库；制图：药明康德内容团队）
在小分子药物中，Amylyx公司的AMX0035已向FDA递交新药申请（NDA），PDUFA目标日期为2022年9月29日。AMX0035是苯丁酸钠（sodium phenylbutrate）和牛磺酸二醇（taurursodiol）这两种药物的复方制剂，通过靶向内质网和线粒体相关神经元变性途径，以减少神经元死亡和功能障碍。其关键2期临床试验（入组137例ALS患者）已达到主要疗效终点，根据ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R），在6个月随机化阶段结束时，AMX0035治疗组患者运动功能下降显著减缓。Amylyx公司最近公布的数据表明，早期使用AMX0035可降低死亡、气管切开术或永久辅助通气在ALS患者中的发生率。目前Amylyx公司正在开展3期临床试验与扩展使用项目（Expanded Access Program）。
在新分子领域，据不完全统计，目前分别已有1款细胞基因疗法、2款反义寡核苷酸疗法迈入3期临床阶段。
来自BrainStorm Cell Therapeutics的干细胞疗法MSC-NTF（间充质干细胞-神经营养因子，NurOwn）可以将多种NTF和免疫调节细胞因子直接输送到损伤部位，以减缓或稳定疾病进展。3期试验中，尽管未达到主要终点（ALSFRS-R量表评分改善），但NurOwn在病情较轻的ALS患者中产生临床益处，且导致神经营养因子显著增加、神经退行性和神经炎症生物标志物减少。研究团队正在持续与监管机构讨论，以寻求将NurOwn带给合适的患者。
约有10%的ALS患者的病因是基因突变，导致产生对运动神经元具有毒性的蛋白。针对这些患者，反义寡核苷酸（ASO）通过与RNA结合，能够防止其翻译为有毒蛋白。
Ionis Pharmaceuticals与渤健（Biogen）合作开发的tofersen（BIIB067）靶向SOD1，25.6%-30.6%的家族性ALS患者有SOD1突变。3期试验VALOR中，尽管暂未达到主要终点（ALSFRS-R量表评分改善），tofersen治疗组患者在生物标志物和临床功能的多个终点上观察到疾病进展减少的迹象，且早期治疗的患者临床效果更积极。研究团队将把早期用药计划（Early Access Program）扩展到更广泛的SOD1-ALS人群，以进一步验证疗效。
来自Ionis Pharmaceuticals的ION-363旨在减少FUS蛋白的产生，FUS突变占家族性ALS的1%-5%，其3期试验结果预计将于2024年公布。
可以看到，管线蓬勃发展之余，临床验证也并非坦途。现有的多款临床后期疗法在疗效评估上面临着各自的挑战，这也凸显了当前ALS新药研发领域亟待突破的难点。由于广泛的临床和遗传异质性，识别特定的患者、测试合适的药物并设定适当的试验终点不可或缺。剖析研发策略、看懂赛道机遇，也愈发重要。
当前在研疗法的前沿趋势如何？全新分子类型的发展过程中需要解决哪些问题？未来10年，ALS及NMD领域有望实现哪些诊治突破？本次药明康德ALS和NMD公益论坛，来自产业界、医学科学界和患者组织的嘉宾们将呈现精彩探讨。
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参考资料：
[1] Who Gets ALS?. Retrieved Jun 1, 2022 from https://www.als.org/understanding-als/who-gets-als
[2] History of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Retrieved Jun 1, 2022 from https://www.fondation-ipsen.org/podcast/history-of-amyotrophic-lateral-sclerosis/
[3] ALS antisense drug falters in phase III. Retrieved Jun 1, 2022 from https://doi.org/10.1038/d41573-021-00181-w
[4] The Ionis antisense pipeline Retrieved Jun 1, 2022 from https://www.ionispharma.com/ionis-innovation/pipeline/
[5] BrainStorm Cell Therapeutics Announces peer reviewed publication of NurOwn's® Phase 3 Study for ALS in Muscle and Nerve. Retrieved Jun 1, 2022 from https://www.prnewswire.com/il/news-releases/brainstorm-cell-therapeutics-announces-peer-reviewed-publication-of-nurowns-phase-3-study-for-als-in-muscle-and-nerve-301443005.html
[6] Amylyx Pharmaceuticals Receives Notification of PDUFA Date Extension for AMX0035 for the Treatment of ALS. Retrieved Jun 1, 2022 from https://www.amylyx.com/media/amylyx-pharmaceuticals-receives-notification-of-pdufa-date-extension-for-amx0035-for-the-treatment-of-als
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